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作者：祝國光羅瑞芝郭治昕

【摘要】綜述了復方丹參滴丸抗血小板活化及聚集性藥理及臨床方面的研究進展，從藥理學角度探討了復方丹參滴丸抗血小板活化及聚集功能的可能機制，通過分析初步得出結(jié)論，復方丹參滴丸是多部位、多層面和多靶點地抑制血小板的活化及聚集功能。

【關(guān)鍵詞】復方丹參滴丸；血小板活化

近年來急性冠狀動脈綜合征的病理生理學機制已經(jīng)趨向明晰，主要是動脈粥樣斑塊破裂或侵蝕導致血小板激活，血栓形成，造成冠狀動脈部分阻塞或完全閉塞，伴有或不伴有遠端微循環(huán)障礙。學者們對血小板尤為關(guān)注。復方丹參滴丸從動物研究到臨床觀察的近十年時間里，已證實其對血小板活化有確切抑制作用，并發(fā)現(xiàn)其抑制血小板活化的作用也呈現(xiàn)多部位，多環(huán)節(jié)，多靶點，多層面的效應(yīng)(圖1)。復方丹參滴丸除對冠心病具有治療作用外，還能預防動脈粥樣硬化的形成及減少冠心病患者突發(fā)心腦血管意外事件。

圖1復方丹參滴丸抗血小板活化及聚集性作用呈現(xiàn)多種有效成分、多部位、多途徑、多種靶細胞、多層面的效應(yīng)（略）

1復方丹參滴丸抑制血小板聚集作用的藥理學研究

李潔等[1]采用72只雄性SD大鼠造成高脂血癥模型，觀察復方丹參滴丸50mg/kg、150mg/kg和450mg/kg不同劑量組的藥效以藻酸雙脂鈉25mg/kg為對照組，灌胃給藥13d后，測定試驗動物的血栓指數(shù)、高切變率及低切變率下全血黏度、及全血還原黏度等指標。試驗結(jié)果表明，高脂血癥模型組大鼠血小板黏附率較正常對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義。高脂血癥模型組大鼠血栓指數(shù)較正常對照組明顯升高，差異比較有統(tǒng)計學意義。復方丹參滴丸150mg/kg和450mg/kg組與藻酸雙脂鈉25mg/kg組均可明顯降低實驗性高脂血癥大鼠血小板黏附率和血栓指數(shù)，說明復方丹參滴丸可明顯降低實驗性高脂血癥大鼠的血小板黏附率和體外血栓指數(shù)，提示復方丹參滴丸能預防和治療動脈粥樣硬化。

馬復先等取16只正常Wistar大鼠和26只Wistar大鼠動脈硬化(atherosclerosis,AS)模型(其中10只服復方丹參滴丸50mg)置于減壓艙內(nèi)上升到8000m，停留30min。取減壓前后的大鼠血，分離出血漿和血小板，并制成血小板懸液，用單抗放免法和放免法測定血漿α顆粒膜蛋白140(granulemembraneprotein140,GMP140)的值，試驗結(jié)果表明，減壓應(yīng)激可導致大鼠血小板中GMP140水平增加，其中以AS模型大鼠升高最顯著，顯示AS模型大鼠血小板活化程度高于正常大鼠，服用復方丹參滴丸有減弱其升高的作用。

2復方丹參滴丸抑制血小板聚集性的臨床研究

21復方丹參滴丸抗血小板聚集性的臨床研究大量文獻報道[224]服用復方丹參滴丸4~8周后血小板聚集率降低與治療前相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜005），或有極顯著統(tǒng)計學意義（P＜001，P＜0001）。復方丹參滴丸除對血小板聚集有抑制作用外，對血栓長度、血栓濕重、血栓干重、纖維蛋白原、血漿粘度、紅細胞壓積、全血粘度高切值等均有作用。

胡希英等報道冠心病患者63例，治療組用復方丹參滴丸（250mg，3次/d×2周），對照組口服消心痛（10mg,3次/d）。觀察β2血小板微球蛋白和血栓素B2水平，發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸能明顯降低冠心病患者血液中β2血小板微球蛋白和血栓素B2水平。

王玉鵬[19]觀察87例冠心病患者(未同時服用阿司匹林、潘生丁等藥物)，服用復方丹參滴丸2個月，并分別測定治療前后血小板聚集功能，以加誘導劑后1min，5min及最大波幅時的血小板聚集率為指標，結(jié)果顯示治療后患者血小板聚集功能恢復至正常。

22復方丹參滴丸對非冠心病患者的血小板聚集性的影響葉慶標等研究了復方丹參滴丸對非冠心病患者血小板聚集性的影響，結(jié)果提示，復方丹參滴丸對非冠心病患者的血小板聚集有明顯的降低作用，治療前后相比差異有統(tǒng)計學意義。馬復先等通過觀察殲擊機飛行員血小板聚集性在應(yīng)激情況下的變化，計數(shù)血小板聚集堆(PCAgC)，發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸有抗血小板聚集的作用。提示復方丹參滴丸對健康正常人應(yīng)激狀態(tài)下的血小板聚集也有抵抗作用。范衛(wèi)明等[25]將120例腦卒中暫時性腦缺血（transientischemicattacks，TIA)患者隨機分為2組，服用復方丹參滴丸的60例患者又分為3個劑量組，分別為50mg1次/d，250mg2次/d,250mg2次/d，另一組在服用阿司匹林的基礎(chǔ)上同時加服三個小劑量組的復方丹參滴丸：分別為50mg1次/d,50mg1次/d和50mg3次/d，共隨訪18個月，并在服藥4周后，采用多誘導劑進行比濁法測定血小板聚集率，多誘導劑為：二磷腺苷，腎上腺素，膠原和花生四烯酸。結(jié)果表明，復方丹參滴丸對血小板聚集率抑制作用基本上等同于阿司匹林，而臨床不良反應(yīng)較阿司匹林少，經(jīng)18個月的臨床觀察，認為復方丹參滴丸略優(yōu)于阿司匹林。

23復方丹參滴丸對GMP140的作用血小板的激活是血栓形成的最重要因素之一，GMP140是存在于血小板α顆粒膜上和血管內(nèi)皮細胞內(nèi)WeibelPalade小體中一種膜糖蛋白，以血小板膜GMP140和血漿GMP140兩種形式存在。當血小板被激活或內(nèi)皮細胞損傷時，GMP140含量可升高。StenbergPE等研究后認為，GMP140是目前反映血小板活化最具有特異性的分子標志物。在血栓形成過程中，GMP140起始動作用，使血小板與中性粒細胞黏附、聚集，形成血栓。且GMP140還能上調(diào)單核細胞表達組織因子，進一步引起凝血異常。金露用復方丹參滴丸（250mg/次，3次/d）治療42例不穩(wěn)定心絞痛，4周后血漿GMP140水平明顯下降,(P＜005)。說明復方丹參滴丸能抑制不穩(wěn)定心絞痛患者血小板活化功能的異常,并有良好的抗心絞痛療效。王山嶺等將40例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機分為常規(guī)治療組20例(包括低分子肝素、阿司匹林、硝酸酯素、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑等)，復方丹參滴丸組20例(在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上加用復方丹參滴丸250mg/次,3次/d)，治療前和治療4周后采血測定GMP140，tPA和PAI1，結(jié)果表明復方丹參滴丸能有效抑制血小板活化、改善纖溶活性。陳信義等用血栓彈力圖儀(西德Hellige公司生產(chǎn))，采用全血復鈣法，測定復方丹參滴丸對血凝塊形成及溶解過程的影響，結(jié)果顯示，復方丹參滴丸小劑量(125mg/次)對冠心病患者的血栓彈力圖、球結(jié)膜微循環(huán)無明顯影響；在常規(guī)用量(250mg/次)和大劑量(375mg/次)時，用藥后10min即可產(chǎn)生療效，作用高峰是20~90min，維持時間長達240min。血栓彈力圖的反應(yīng)時間即凝血酶原激活物形成時間，服用復方丹參滴丸后，纖維蛋白開始形成至全部形成的時間被延長，實驗性血栓的硬度降低，復方丹參滴丸對冠心病患者微循環(huán)及血栓彈力圖有明顯改善作用。

3復方丹參滴丸抗血小板活化及聚集功能的機制探討

李延平等采用熒光偏振法,測定用藥前后家兔血小板細胞膜熒光偏振度P，微粘度η，膜流動性結(jié)果表明復方丹參滴丸能增加血小板細胞膜的流動性，降低血小板細胞的微粘度，呈明顯的量效關(guān)系。徐宗佩等用高分子右旋糖酐、腎上腺素、牛血清白蛋白等復合因素造成大耳白家兔慢性高粘滯血癥模型，并用一次性靜脈注射高分子右旋糖酐注射、皮下注射腎上腺素造成Wistar大鼠急性高粘滯血癥模型。分別用復方丹參滴丸進行治療，發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸的水平明顯升高急慢性高粘滯血癥模型的血栓素B2(TXB2)，而6酮前列腺素F1α均有明顯降低。日本慶應(yīng)義塾大學韓晶巖教授等，通過對大鼠腸系膜微循環(huán)連續(xù)變化進行多指標和動態(tài)研究，證明復方丹參滴丸具有抑制缺血再灌注引起的白細胞與細靜脈的黏附，抑制細靜脈血管壁過氧化物的產(chǎn)生，抑制腸系膜間質(zhì)肥大細胞脫顆粒等多靶點的改善作用。tzluidineblue活體染色法證明了復方丹參滴丸可以抑制缺血再灌注引起的肥大細胞脫顆粒，減少TNFα、組織胺、5羥色胺等血管活性物釋放，阻止血管攻擊因子對血管的損傷，并提出這主要是三七總皂苷產(chǎn)生的作用。陳建宗等亦證明，復方丹參滴丸對家兔頸動脈血管壁動脈硬化情況下細胞黏附分子1有類似他汀類作用。陳艷用Wistar雄性大鼠40只，隨機分組，以ADP誘導法測血小板聚集率。結(jié)果表明，復方丹參滴丸組血小板聚集率為3105±401明顯低于對照組的6953±201。作者通過研究復方丹參滴丸對兔血小板環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量的影響，發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸有明顯提高血小板cAMP及蛋白含量的作用并與劑量呈正相關(guān)。總之，從動物實驗及臨床研究的結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，復方丹參滴丸對血小板活化及聚集功能抑制是多部位、多層面和多靶點的。其作用機理是否與阿司匹林相同，是一個非常值得探討的問題。

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