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[摘要]分析患者用藥依從性的定義與分類、指標(biāo)與測量方法、對效果和成本的影響，討論將依從性納入藥物經(jīng)濟學(xué)評價的方法和流程。結(jié)果顯示：在藥物經(jīng)濟學(xué)評價納入依從性時，應(yīng)明確依從性的定義；依從性對效果的影響復(fù)雜，在分析時可參考三個因素——患者不依從的形式、疾病的病理生理過程和藥物代謝動力學(xué)特征；在考察依從性對成本的影響時，需結(jié)合臨床效果的變化具體分析。

[關(guān)鍵詞]藥物經(jīng)濟學(xué)；依從性；成本；效果

在許多慢性疾病領(lǐng)域，用藥依從性是影響治療效果的關(guān)鍵因素，提升患者依從性是藥品研發(fā)方向之一。以抗精神病藥物為例，帕利哌酮長效注射劑能夠減少患者用藥次數(shù)，奧氮平等第2代抗精神病藥物引發(fā)的不良反應(yīng)較少，可以提高患者生活質(zhì)量。這些改善藥物劑型、提升藥物安全性等方面的創(chuàng)新能夠增強患者用藥依從性。新藥上市前的隨機對照試驗（RandomizedControlledTrials，RCTs）可以為衛(wèi)生決策提供高質(zhì)量的安全性和有效性數(shù)據(jù)，但其外部效度較低，將結(jié)果外推至實際環(huán)境有一定局限性，其中對患者用藥依從性的嚴(yán)格控制是重要原因之一。新藥上市后的真實世界研究數(shù)據(jù)是對RCTs的有效補充，但由于依從性形式多樣、無固定測量標(biāo)準(zhǔn)等，在藥物經(jīng)濟學(xué)評價中難以衡量依從性對藥物效果和成本的影響。本研究結(jié)合相關(guān)文獻，介紹依從性的定義與分類、指標(biāo)及其測量方法，討論將依從性納入藥物經(jīng)濟學(xué)評價的方法與流程，并提出相關(guān)建議。

1研究方法

檢索資料來自PubMed和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，英文檢索詞為“compliance”“adherence”“non-compliance”“non-adherence”“cost-effectiveness”“cost-utility”“cost-bene－fit”“economicevaluation”“pharmacoeconomics”，中文檢索詞為“依從性”“成本效果分析”“成本效用分析”“成本效益分析”“經(jīng)濟學(xué)評價”“經(jīng)濟學(xué)價值”“藥品價值”“衛(wèi)生技術(shù)評估”。排除標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)療服務(wù)提供者對行為指南的依從性研究，改善患者用藥依從性的干預(yù)措施研究，未找到全文的文獻，非中英文文獻。最終得到文獻20篇。

2結(jié)果

2.1用藥依從性的定義

現(xiàn)有研究對用藥依從性的定義缺乏共識，對是否應(yīng)當(dāng)區(qū)分用藥依從性和用藥持續(xù)性問題也存在爭議。世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization，WHO）將長期治療的依從性定義為一個人的行為（包括服藥、飲食、生活方式）符合衛(wèi)生保健服務(wù)提供者建議的程度。國際藥物經(jīng)濟學(xué)與結(jié)果研究學(xué)會（InternationalSocietyforPharma－coeconomicsandOutcomesResearch，ISPOR）將用藥依從性定義為患者的行為與規(guī)定的間隔、劑量和給藥方案相符合的程度，并將藥物持續(xù)性定義為患者開始治療到停止治療的時間[1]。本研究是針對藥物經(jīng)濟學(xué)領(lǐng)域的方法學(xué)探討，因此僅涉及患者的用藥依從性，主要參考ISPOR的相關(guān)定義，未考慮治療過程中患者飲食依從性、醫(yī)療服務(wù)提供者依從性等其他因素對評價結(jié)果的影響。

2.2用藥依從性評價指標(biāo)及其測量方法

評價用藥依從性水平的常用指標(biāo)為藥物占有率（MedicinesPossessionRatio，MPR）和藥物覆蓋天數(shù)比例（ProportionofDaysCovered，PDC），兩者均為給藥天數(shù)占總天數(shù)（通常為365天）的比例，但MPR以藥品供應(yīng)天數(shù)為給藥天數(shù)，PDC以真實給藥劑量為基礎(chǔ)估算藥物覆蓋天數(shù)。大多數(shù)研究將80%作為上述兩個指標(biāo)的閾值來判定患者用藥依從性的好壞[2]，但缺乏藥理學(xué)依據(jù)[3]。治療覆蓋指標(biāo)用于測量在規(guī)定時間長度以上獲得臨床藥理學(xué)效益的患者比例，但因其需使用電子監(jiān)測系統(tǒng)而實施受限[4]。依從性評價指標(biāo)的測量方法分為客觀（藥丸計數(shù)等）和主觀（患者自我報告等）兩類[5]。不同測量方式得到的結(jié)果可能有較大差異[6]（見表1）。

2.3用藥依從性對效果和成本的影響及調(diào)整方法

2.3.1用藥依從性對效果的影響。分析用藥依從性對治療效果的影響需要考慮患者不依從的形式、疾病的病理生理過程、藥物的代謝動力學(xué)特征[4]。患者用藥不依從的形式可分為三個大類：就診后，患者沒有接受治療；治療過程中，患者的用藥行為不符合處方規(guī)定（如不按時吃藥、超量服用、減量服用等）；患者提前中止治療[12]。用藥依從性在具體疾病中的影響也不同，如抗生素濫用可能導(dǎo)致耐藥、突然停用抗癲癇藥物會出現(xiàn)反彈效應(yīng)、過量服用解熱鎮(zhèn)痛藥可能導(dǎo)致肝損傷。藥物代謝動力學(xué)特征可以分析與用藥依從性有關(guān)的生化指標(biāo)變化，精確反映用藥依從性對治療效果的影響程度。利用依從性調(diào)整效果，第一種方法是將依從性看作定序型變量，將患者用藥依從性水平分為多個等級（如依從、部分依從、完全依從等），分別分析效果指標(biāo)的變化。ZafariZ等[13]將依從性分為三個水平，通過調(diào)整相對危險度（RelativeRisk，RR）分析依從性的影響。這種做法最為常用，但是大多數(shù)研究缺乏依從性水平的劃分依據(jù)。第二種方法是將依從性看作數(shù)值型連續(xù)變量，取值范圍為0~100%，以分段函數(shù)的形式模擬依從性和效果的關(guān)系。ChongmelaxmeB等[14]通過咨詢臨床專家，得到了有關(guān)哮喘患者用藥依從性與有效性的函數(shù)模型：當(dāng)依從性≤30%時，與有效性線性相關(guān)；當(dāng)依從性＞30%時，有效性呈指數(shù)變化。由于沒有區(qū)分患者用藥不依從的形式，將依從性看作一個變量的做法存在局限性，不同形式對效果影響的差異可能較大，必要時應(yīng)在具體疾病中區(qū)分研究。第三種方法是在臨床試驗中模擬患者的不依從行為，將其與藥物代謝動力學(xué)模型或藥效學(xué)模型結(jié)合，預(yù)測不依從對實際療效的影響[4]。這種方法可以區(qū)分患者不依從的形式，且足夠精確，但相關(guān)研究較少，難以獲得數(shù)據(jù)。2.3.2用藥依從性對成本的影響。依從性對成本有直接和間接影響：直接影響指是否已經(jīng)為某次治療投入成本，主要為藥品費用；間接影響指干預(yù)效果改變導(dǎo)致的成本變化，包含藥品費用、住院費用、門診費用、檢查費用等，涉及醫(yī)療與非醫(yī)療成本。直接和間接影響可能抵消，即不依從可能導(dǎo)致總成本無變化[15]。分析患者用藥依從性對治療成本的變化時，需要參考其對效果的影響。若不依從導(dǎo)致治療效果的變化不顯著，則不需更換治療方案，可以僅調(diào)整患者資源利用的變化率來考察成本的變化；若不依從導(dǎo)致治療效果變差，則需要更換治療方案，其與原先治療方案的成本差異不容忽視[16]。

2.4將用藥依從性納入藥物經(jīng)濟學(xué)評價的方法

將依從性納入藥物經(jīng)濟學(xué)評價時，僅將其看作包含依從和不依從兩種屬性的二分類變量并不足夠，應(yīng)盡量考察疾病中經(jīng)常出現(xiàn)的所有不依從形式，選擇合適的方法對效果進行調(diào)整，同時分析成本的變化（見表2）[9,10,17~20]。將依從性納入藥物經(jīng)濟學(xué)評價時，應(yīng)明確依從性的定義。進行前瞻性研究時，需結(jié)合疾病或藥物自身的特點選擇依從性的測量方式，若患者不依從的形式主要為停藥或換藥，建議著重考察患者中止治療行為。進行回顧性研究或二次文獻研究時，應(yīng)注意分析依從性數(shù)據(jù)的偏倚。本文簡要總結(jié)將依從性納入藥物經(jīng)濟學(xué)評價的流程（見圖1）。

3討論與建議

患者的用藥依從性是某些慢性疾病轉(zhuǎn)歸的重要影響因素。患者對疾病的認(rèn)知情況、經(jīng)濟能力、醫(yī)患溝通情況、藥品劑型、服用周期等，都可能限制依從性水平。例如在精神分裂癥治療過程中，藥品不良反應(yīng)大，患者生活質(zhì)量不高，不依從行為普遍，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)率高，患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)重。因此，有必要在藥物經(jīng)濟學(xué)評價中增加對依從性的考察，以滿足衛(wèi)生決策的需求。評價過程中，應(yīng)根據(jù)可獲得的依從性數(shù)據(jù)，盡可能地調(diào)整成本和效果。醫(yī)院信息系統(tǒng)可以提供患者處方、藥房補充藥品等信息，數(shù)據(jù)可獲得性較好，但是缺乏患者每日服藥細(xì)節(jié)，可能會高估依從性（患者可能購買藥品后未服用）。觀察性研究多采用患者報告、醫(yī)生訪談等容易實施的方法測量依從性，生化指標(biāo)、電子監(jiān)測系統(tǒng)等使用較少，方法主觀，易夸大依從性，可能與實際用藥情況有出入。臨床試驗通常嚴(yán)格控制患者的用藥依從性，但是患者可能在試驗過程中出現(xiàn)退出、脫落等情況，通過隨訪可以了解相關(guān)人群的治療效果。因此，分析患者用藥依從性的影響時，數(shù)據(jù)來源仍是一個巨大的挑戰(zhàn)。真實世界的患者用藥沒有隨機對照試驗的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，但仍存在一些基本的依從性干預(yù)。如高血壓患者的不依從形式主要為漏服，家人及醫(yī)生對患者的督促、定時電子藥盒、電話提醒等措施能夠減少漏服頻率，若忽略這些基本措施，可能會夸大依從性對藥物經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果的影響。當(dāng)外部干預(yù)措施能夠有效改善藥品原因所導(dǎo)致的低依從性時，不同藥品間依從性差異的價值評估可以參考相關(guān)干預(yù)措施的成本。本研究是對理論方法的探討，具體疾病的依從性特征、在實證研究中如何分析依從性、數(shù)據(jù)有限時如何對依從性進行合理假設(shè)等問題，仍需進一步研究。

作者:楊越茗 唐文熙 劉永軍 單位:中國藥科大學(xué)