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醫(yī)用高分子材料的優(yōu)缺點范文第1篇

【關鍵詞】　智能水凝膠　分類　理論機理　應用

水凝膠是由高分子的三維網絡與水組成的多元體系，是自然界中普遍存在的一種物質形態(tài)，生物機體的許多部分(如人體的肌肉、血管、眼球等器官) 都是由水凝膠構成的。它是一些高聚物或共聚物吸收大量水分，溶脹交聯而成的半固體。水凝膠的性質不僅與聚合單體和交聯劑的性質以及聚合工藝條件有關，而且還取決于溶脹時的條件。根據水凝膠對外界刺激的應答情況，可分為兩類：一類是傳統的水凝膠，這類水凝膠對環(huán)境的變化不特別敏感。另一類是環(huán)境敏感的水凝膠，這類水凝膠在相當廣的程度上對環(huán)境所引起的刺激有不同程度的應答，具有智能性。智能水凝膠對外界微小的物理化學刺激，如溫度、電場、磁場、光、pH、離子強度、壓力等能夠感知并在響應過程中有顯著的溶脹行為或響應性。由于水凝膠的這種智能性，使其在藥物控釋載體、組織工程、活性酶的固定、調光材料方面具有良好的應用前景，另外，在化學轉換器、記憶元件開關、傳感器、人造肌肉、化學存儲器、分子分離體系等方面也開始表現出良好的應用前景。近年來對它的研究和開發(fā)工作異常活躍，成為當今研究的熱點。

1　智能水凝膠的分類

根據對外界刺激的響應情況，智能型水凝膠分為：溫度敏感型水凝膠、pH敏感型水凝膠、光敏感型水凝膠、電場敏感型水凝膠、壓力敏感型水凝膠、生物分子敏感型水凝膠等。

1.1 溫度敏感型水凝膠

溫度敏感型水凝膠對環(huán)境的溫度變化能產生響應，即當周圍環(huán)境溫度發(fā)生變化時，凝膠自身的性質也隨之改變。目前研究較多的是隨溫度變化而發(fā)生體積相轉變的水凝膠，可分為高溫收縮和低溫收縮型兩類。還有一種是無體積變化而具有溫致變色的溫度敏感水凝膠。

這種熱敏特性的機理是凝膠體系中存在著一定的疏水和親水基團，它們和水在分子內和分子間會產生相互作用。當T < LCST時， 凝膠溶于水， 凝膠與水之間主要是酞胺基團與水分子之間氫鍵的作用，此時由于氫鍵及范德華力的作用，大分子鏈周圍的水分子將形成一種由氫鍵連接的、高度有序化的溶劑殼層。隨溫度上升，凝膠與水相互作用參數改變，其分子內及大分子間的疏水作用加強，形成疏水層，氫鍵被破壞，大分子鏈周圍的溶劑殼層被破壞，在某一臨界溫度(LCST)水分子從凝膠中排出，凝膠產生相變，從而表現出溫敏性。此時高分子由疏松的線團結構轉變?yōu)榫o密的膠粒狀結構，發(fā)生了coil - globule 轉變。這種相變是在很窄的溫度范圍內發(fā)生的，發(fā)生相變的溫度稱為最低臨界轉變溫度（LCST），高于這個溫度時溶脹的水凝膠發(fā)生收縮，而低于這個溫度則再度溶脹。

聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAM）水凝膠的溫度敏感性相轉變是由于交聯網絡的親水性/疏水性平衡受外界條件變化的影響而引起的，是分子鏈構象變化的表現。然而，PNIPAM水凝膠存在的一些缺陷也極大的影響了其實際應用。存在的缺陷主要有兩點：第一，響應速率慢，第二，機械強度差。因此近十幾年來，這一領域的研究主要集中在PNIPAM水凝膠響應速率和機械強度的改善上。提高PNIPAM水凝膠的響應速率目前主要有三種方法：1縮小凝膠的體積尺寸，可制成微膠囊，制成納米微粒網絡。2合成具有孔結構的凝膠。3在凝膠基體中引入接枝鏈。而提高PNIPAM水凝膠機械強度的方法有：1引入機械強度高的物質作支架。2形成互相貫穿聚合網絡(IPN)。3與疏水性單體共聚。

自1984年有文獻報道聚N-異丙酰胺具溫敏性以來，聚N-異丙酰胺及其衍生物已廣泛用于藥物釋放研究。聚N-異丙酰胺中加入疏水性的甲基丙烯酸丁酯可增強凝膠機械強度，縮短對溫度變化響應的時間。用聚N-異丙酰胺水凝膠包載藥物的滴眼劑治療青光眼，降壓時間比普通制劑持久6倍。將包裹5-氟尿嘧啶的聚N-異丙酰胺水凝膠置透析袋中，釋藥受凝膠和透析膜雙重控制，溫度升高釋藥加快。

抗癌藥置溫敏水凝膠中，用抗體、糖作靶向基團運至靶區(qū)，并在外部施加物理刺激，可提高載體穩(wěn)定性和靶向效果。溫敏單體與磁性微球共聚，在外加磁場作用下具快速、簡便的磁分離特性，可用于蛋白、多肽控釋系統。對注射殼聚糖-β-甘油磷酸水凝膠及加入脂質體后的釋藥研究，后者在體溫下快速膠凝。研究鹽酸維拉帕米和硝苯地平在聚丙烯酰胺-瓜爾膠凝膠微球中的釋藥。泊洛沙姆可作為蛋白釋藥載體制備植入劑、納米微球，用物理交聯制備嵌段共聚水凝膠包埋大分子，透明質酸-泊洛沙姆凝膠用于人生長激素的控制釋放。

近十年來，以PNIPAM為代表的溫度敏感型水凝膠在理論和應用上均引起了人們越來越大的興趣。其在應用領域的研究有待于進一步的開發(fā)。隨著有關研究的深入，相信人們在不久的將來會在這一領域取得更大的成就。

1.2 pH敏感型水凝膠

具有pH敏感型的水凝膠是通過線形聚合物之間交聯或互穿網絡而形成體型大分子網絡結構，網絡中含有可離子化的酸性或堿性基團(羧基、磺酸基或氨基) ，隨著介質pH值、離子強度改變，這些基團會發(fā)生電離，導致網絡內大分子鏈段間氫鍵的解離，產生不連續(xù)的溶脹體積變化。在一定離子強度下，凝膠內外離子濃度差最大時對應的平衡溶脹度為極大值。這種凝膠溶脹對離子強度的關系，可以解釋為在低離子強度下，因抗衡離子難以從溶液進人凝膠，所以可電離基團的電離度較小，隨離子強度的提高電離度增大，凝膠溶脹加大，最后凝膠離子化達到最大，這時離子強度增加時，會減少凝膠內與溶液間的離子滲透壓，而導致凝膠溶脹減少。根據敏感性基團的不同可分為陰離子、陽離子和兩性離子三種類型。

pH敏感水凝膠中含酸、堿性基團，溶脹、收縮、滲透壓隨pH、離子強度變化，可實現靶向釋藥。凝膠膨脹度和pH響應性可用中性共聚單體如甲基丙烯酸酯、順丁烯二酸酐等調節(jié)。聚陽離子水凝膠在中性pH膨脹小、釋藥少，可用于胃部釋藥及防止味覺差的藥物在口腔等中性環(huán)境釋放。用甲基丙烯酸甲酯和N，N-二甲氨甲基丙烯酸乙酯共聚水凝膠包載咖啡因，在中性環(huán)境不釋藥，pH3-5呈零級釋藥。一般聚酸類水凝膠在酸性下不解離，膨脹小、釋藥少，可設計治療消化性潰瘍藥按pH調節(jié)釋藥速度。pH敏感水凝膠作為多肽、蛋白載體，保護藥物在胃、小腸不被降解，在結腸被微菌群產生的酶如偶氮還原酶、糖酐酶等降解釋藥。聚丙烯酸分子上大量的羧基具親水性，聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸與偶氮芳香交聯的水凝膠在胃內膨脹很小，幾乎不釋藥，在小腸內羧基電離，膨脹度增大，但偶氮鍵不斷裂，結腸內被偶氮還原酶降解釋藥。降解動力學受凝膠交聯度影響，膨脹動力學受聚合物組成影響。

pH敏感的多糖凝膠，如藻酸鹽、環(huán)糊精、殼聚糖等作為釋藥載體很有潛力。聚多糖類水凝膠由于良好的生物相容性和降解性，在醫(yī)學領域的應用倍受關注。殼聚糖-聚氧乙烯凝膠在酸性更具膨脹性，可用于抗生素如阿莫西林、甲硝噠唑等定位釋藥治療胃部幽門螺旋菌。Zhang Yongjun 等利用相反電荷聚電解質之間的靜電作用，通過層層組裝制備殼聚糖水凝膠微囊。以二氧化硅 (SiO2) 微粒為核，先在核上依次包裹PAA 和殼聚糖膜，形成多層的PAA-殼聚糖外殼，再選擇性的交聯殼聚糖，最后將PAA 和SiO2核逐一除去，得到了殼聚糖水凝膠微囊。形成的殼聚糖微囊具有pH敏感性，殼聚糖的交聯提高了殼層的穩(wěn)定性，微囊壁的交聯密度對水凝膠pH敏感程度有重要的影響。

1.3 溫度和PH雙重敏感型水凝膠

由于環(huán)境的復雜性，近年來人們對具有多重敏感性水凝膠的研究越來越感興趣，這方面的研究主要集中在對溫度和PH雙重敏感的水凝膠上。

將pH敏感單體和溫度敏感單體通過接枝、嵌段共聚引入某些酸、堿基團或采用互穿網絡技術可合成溫度、pH雙重敏感水凝膠，各聚合物鏈有獨立的敏感性。利用聚丙烯酸的電離性與聚乙烯醇的彈性可制備雙重敏感水凝膠。如將N-異丙酰胺、N-氨基丙基甲基丙烯酰胺分別與N，N’-亞甲基二丙烯酰胺交聯合成了雙重敏感水凝膠，研究其在不同離子強度、pH中二磺酸奈的釋放，發(fā)現酸性中氨基與二磺酸奈鍵合強，釋藥少，釋藥加快。所形成的水凝膠在pH值為7.4下，溫度為37℃時發(fā)生相變，胰島素在其中的釋放發(fā)生明顯變化。另外，黃月文等合成了兼具溫度及值敏感性的聚N-異丙基丙烯酞胺-共-丙烯酸水凝膠，并在此水凝膠中包埋抗結腸癌藥物阿司匹林。研究表明，在PH=7.4的介質中，37℃時阿司匹林在水凝膠膜中的釋放比25℃時快，而在37℃、PH=7.4的介質中，阿司匹林的釋放比PH為1.0的快得多，因此可將阿司匹林大部分定向到腸中釋放。

1.4 光敏感型水凝膠

目前，這類水凝膠的合成主要是在溫度或pH敏感型水凝膠中引入對光敏感的基團。導致光敏水凝膠的響應機理有三種：一種是特殊感光分子，當有光照射時，這類水凝膠將光能轉化成熱能，使材料局部溫度升高，當凝膠內部溫度達到熱敏材料的相變溫度時，發(fā)生體積相轉變現象。例如，將吸光產熱分子葉綠素與溫敏水凝膠PNIPA 以共價鍵結合，當用紫外線照射時，該凝膠出現相轉變現象。另一種是利用光敏分子遇光分解產生的離子來改變凝膠內外的離子濃度差，造成凝膠滲透壓突變，促使凝膠發(fā)生溶脹，從而實現響應性。第3種響應機理是水凝膠材料中引人了發(fā)色基團，由于光照，這些發(fā)色團的理化性質（如偶極矩和幾何結構）發(fā)生變化，導致具有發(fā)色團的聚合物鏈的構型的變化，從而導致聚合物性能發(fā)生改變。光異構化反應包括偶氮基團等的反式—順式異構、無色三苯基甲烷衍生物的解離等。這些發(fā)色基團可位于聚合物骨架，又可作為側基，甚至可作為交聯劑。如含對光敏感的無色三苯基甲烷氰基的PNIPA水凝膠，當無紫外線時，水凝膠在30℃出現連續(xù)的體積相變，當有紫外線時，由于氰基的光解離，溫度升至32. 6 ℃時凝膠的體積突變。

偶氮苯及其衍生物分子是一類典型的光致異構的分子，含偶氮苯光色基團的聚合物可用于光電子器件、記錄存儲介質和全息照相等領域，可發(fā)展成為具有廣泛用途的一類新穎的先進功能材料。陳莉等通過自由基共聚合方法，將側鏈含偶氮苯基的丙烯酰胺基偶氮苯單體(AAAB)與丙烯酸(AA)共聚合成了一種新型功能高分子P(AA - co - AAAB)，使聚合物結構內在具備偶氮生色團的同時也具有親水性的羧基，這就使得此種高分子具有pH 和光雙重響應性能，從而將光響應與pH響應很好地融為一體，拓寬了其可能的應用范圍。

1.5 電敏感型水凝膠

電敏感型水凝膠一般由聚電解質高分子構成，它在直流電場作用下可發(fā)生形變。其響應機理是溶液中自由離子在電場下的定向移動造成凝膠內外離子濃度和凝膠內部pH的不均勻，從而引起滲透壓和聚電解質電離狀態(tài)的變化。絕大多數電場敏感型凝膠是電致收縮型，網絡上帶正電荷的凝膠水分從陽極放出，否則從陰極放出。研究表明：凝膠的溶脹性能和電響應性能受凝膠的單體配比，溶液的離子強度和所施加的電場強度等因素的影響。這里存在一個臨界壓力，低于臨界壓力凝膠膨脹，高于臨界壓力則凝膠收縮。例如聚丙烯酸/聚乙烯基磺酸共聚物水凝膠(PAAC/PVSA)，在電場中，由于電壓引發(fā)離子運動，水凝膠的體積發(fā)生明顯的變化，可用于生物傳感器。

為了解決以往電敏水凝膠只能在酸性或堿性條件下發(fā)揮作用，需要較高的電壓和響應時間慢等缺點，Elizabeth A. 等將具有導電性的聚吡咯/碳黑復合材料加入到丙烯酸/丙烯酰胺水凝膠內，其能在低電壓 (1V)、中性溶液中快速 (5s) 做出響應。通過改變丙烯酸的含量、導電性、共混材料濃度和電場強度來調節(jié)對電刺激的響應。這種新型電敏凝膠材料有望用于生物微電子機械系統。

1.6 壓力敏感型水凝膠

水凝膠的壓力敏感性最早是由Marchetti 通過理論計算提出來的，其計算結果表明，凝膠在低壓下出現塌陷，在高壓下出現膨脹。

最近鐘興等人研究了壓力對聚N-正丙基丙烯酰胺（PNIPA）、聚N，N-二乙基丙烯酰胺（PNDEA）及PNIPAAM這3種凝膠溶脹性的影響，認為3種凝膠之所以表現出明顯的壓敏性，首先是因為它們具有溫敏性，另外還因為其相轉變溫度隨壓力而有所升高。所以，當溫度不變時，如果常壓下處于收縮狀態(tài)的凝膠因為壓力的增加而使其所處溫度低于相轉變溫度的話，凝膠將發(fā)生大幅度的溶脹。

此外，趙春順等以羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羧甲基纖維素鋪(CMCNa)為骨架材料，以非諾洛芬(FC)為模型藥物，研究了FC親水凝膠骨架片釋藥機制的影響因素，發(fā)現壓力對釋藥機制影響較大。當處方中含有20%淀粉時，FC骨架片釋藥受壓力影響更為明顯，釋藥速率隨壓力增加而減小。

1.7 生物分子敏感型水凝膠

生物分子敏感型水凝膠能對特定的生物分子 (如葡萄糖、酶和DNA分子等) 產生響應。

例如甲基丙烯酰胺水凝膠是一種用四肽 (CYKC) 作為交聯劑所得到的對α-胰凝乳蛋白酶敏感的含有縮氨酸序列的水凝膠。當其遇到α-胰凝乳蛋白酶時，水凝膠上連接的縮氨酸序列發(fā)生分離，引起水凝膠從不溶的三維交聯網絡結構向可溶的結構轉變。這項研究有望作為生物傳感器用于蛋白酶-縮氨酸識別系統。

目前此類水凝膠主要用于自動調控胰島素釋放系統，研究較多的是葡萄糖敏感水凝膠。這種水凝膠實質為pH或溫度敏感型材料，但可以通過感知由生化反應造成溶液組分的變化，從而產生如體積相變這樣的響應。Joseph Kost等用羥乙基甲基丙烯酸酯(HEMA) 、NDMAEM、TEGDMA 和葡萄糖氧化酶在冷凍狀態(tài)下，輻射交聯共聚合形成凝膠，此凝膠浸入葡萄糖溶液后，可將葡萄糖氧化為葡萄糖酸，使pH下降，從而導致叔氨基質子化而使凝膠溶脹，且溶脹體積隨葡萄糖溶液濃度的增大而增大。

1.8 其他智能水凝膠

如抗原應答式水凝膠，凝血酶誘導應答式水凝膠，印跡水凝膠等，都具有很好的特異性，具有誘人的醫(yī)藥學前景。

2　智能水凝膠的理論和機理

2.1 基本作用力

早期，學者們提出水凝膠體系的3種基本作用力，它們是橡膠彈力、聚合物間親和力和氫離子間壓力。作用在凝膠上的總壓力就是這3種作用力的合力，被稱為凝膠的滲透壓，它決定著凝膠是趨于吸收液體還是排斥液體。

后來經過進一步的深入研究，人們又把誘導水凝膠體系發(fā)生相轉變的分子間相互作用更準確地歸納為4類：疏水作用、范德華力、氫鍵、離子間作用力。

2.2 動力學研究

學者kato等對大孔隙水凝膠動力學的研究表明，N-異丙基丙烯酰胺在NaCl溶液中的去膨脹過程由兩個因素控制：一個是氯離子間的斥力，另一個是鹽析效應。

Hirose等對N-異丙基丙烯酰胺與丙烯酸共聚物水凝膠的體積相轉變動力學行為進行了細致的研究，并提出去溶脹過程由3個階段構成：1均勻收縮階段，水凝膠的尺寸按指數規(guī)律減小。2平臺階段，柱狀水凝膠的兩端開始收縮而中間部分仍處于膨脹狀態(tài)。3崩坍階段，此時水凝膠的中間部分亦隨時間而線性收縮。實驗表明，對于帶有少量電荷的水凝膠能較好的符合上述過程。

2.3 水凝膠的敏感性機理

Tanaka等通過測定聚合物鏈的持續(xù)長度b與有效半徑a之比（即代表聚合物鏈剛性的度量）及敏感性之間的關系，提出了半經驗參數s作為有無敏感性的判據：s=（ba）（2f+1），式中f代表單位有效鏈上可離子化基團的數目。他們認為s>290時水凝膠會發(fā)生敏感性相轉變，而當s

吳奇等通過研究微凝膠與表面活性劑的相互作用，提出了與疏水作用不同的新的溶脹和收縮機理，并認為近年來觀察到的大塊凝膠的所謂非連續(xù)體積變化并不是源于理論上所預測的非連續(xù)體積相轉變，而是由于內部不均勻收縮導致的內部應力同剪切模量之間的相互作用引起的。

3　智能水凝膠的應用

水凝膠具有三維網絡結構，在水中能夠吸收大量的水分溶脹，并在溶脹后繼續(xù)保持其原有結構而不被溶解。水凝膠類似于生命組織材料，表面粘附蛋白質及細胞能力很弱，在與血液、體液及人體組織相接觸時，表現出良好的生物相容性，它既不影響生命體的代謝過程，代謝產物又可以通過水凝膠排出，比其它任何合成生物材料都接近活體組織，在性質上類似于細胞外基質部分，吸水后可減少對周圍組織的摩擦和機械作用，顯著改善材料的生物學性能。因此，水凝膠在生物醫(yī)藥、組織工程等方面得到了廣泛應用，如可作為組織填充劑、藥物緩釋劑、酶的包埋、蛋白質電泳、接觸眼鏡、人工血漿、人造皮膚、組織工程支架材料等。

3.1 分子器件

利用智能凝膠在外界刺激下的變形、膨脹、收縮時產生的機械能，可以實現化學能和機械能的直接轉換，從而開發(fā)以凝膠為主體的化學閥、驅動器、傳感器、藥物控釋系統、分子分離系統等微機械產品。用凝膠制作微機械元件，由于凝膠柔軟有彈性，且其彈性模量可通過交聯密度調節(jié)，可使微機械元件的尺寸進一步減小，并能保持足夠的驅動力。同時，由于凝膠尺寸的減小，縮短了控制凝膠收縮與膨脹的擴散距離，大大提高了凝膠的響應速率。近來國外一些科學家正在探討利用凝膠受環(huán)境變化而變化的特性來研制凝膠微機械元件，并已取得了一些重要成果，引起了人們的高度重視，但國內尚未見報道。

3.2 調光材料

利用智能型大分子和大分子水凝膠的環(huán)境敏感行為可以設計制作調光材料。它是一種溫度敏感材料，當陽光照射到凝膠時，一部分轉變?yōu)闊崮堋Ｋz系統的調光性賦予了其“開關”溫度TS ，在TS以下凝膠網絡透明，而當溫度升至TS以上則形成散光的微粒。MIT的Suzuki和Tanaka設計了一種對光敏感的PNIPPAM 凝膠。他們在凝膠中引入光敏成分葉綠素。光照時，葉綠素吸收光能使其微環(huán)境溫度升高，凝膠收縮，反之，凝膠溶脹。測得直徑為5Lm 的凝膠響應時間約為5min。

3.3 生物醫(yī)學

醫(yī)用高分子材料指的是在醫(yī)學上使用的高分子材料，是一門介于現代醫(yī)學和高分子科學之間的新興學科。它涉及到物理學、化學、生物化學、病理學、醫(yī)學、輸血學等多種邊緣學科，是生物材料的重要組成部分。目前，醫(yī)用高分子材料的應用已遍及整個醫(yī)學領域，如血液接觸的高分子材料、組織工程用高分子材料、藥用高分子材料、醫(yī)藥包裝用高分子材料、眼科用高分子材料、醫(yī)用粘合劑和縫合線、醫(yī)療器械用高分子材料等等。

3.3.1 藥物傳輸控制系統

智能水凝膠具有傳遞藥物分子的孔道，對生理環(huán)境敏感，特別適合作為不溶于水的藥物和易被胃腸酶分解的蛋白類藥物的載體。作為這些藥物載體的水凝膠需有良好的生物相容性和生物降解性，在體內酶或胃內低PH環(huán)境中能夠保護藥物不被降解。研究較多的是溫敏水凝膠和PH敏感水凝膠。

3.3.1.1 黏膜給藥

黏膜給藥包括眼部黏膜、鼻黏膜、陰道黏膜等部位給藥。黏膜途徑給藥的pH敏感型原位凝膠研究得較多、也較為深入。

用流變學方法研究殼聚糖硫醇在體外的原位膠凝性質。pH5.5條件下，殼聚糖硫醇中巰基數量明顯減少，表明已形成二硫鍵。所形成凝膠彈性的增強程度與聚合物中巰基的總量顯著相關，巰基數量越多，彈性系數G越大。殼聚糖硫醇化衍生物在5-6.8的PH范圍內原位凝膠，可以用于眼部、鼻腔和陰道的黏膜給藥系統。

3.3.1.2 口服給藥

胃腸道PH呈遞增趨勢，胃液PH為1-3，十二指腸PH為4-5，其余腸段PH為6-8。對于在胃內不穩(wěn)定的藥物，利用胃腸道PH的變化來開發(fā)腸道釋放的劑型尤為重要。

用二縮三乙二醇雙甲基丙烯酸酯 (TEGDMA) 交聯制得pH 敏感的聚甲基丙烯酸 (PMAA) 水凝膠作為膨脹層，聚羥乙基丙烯酸甲酯 (PHEMA) 作為非膨脹層，將這兩種骨架層交聯得到一種具有雙層結構并可自折疊的水凝膠微型裝置。再將具有生物粘附性的藥物粘附到非膨脹層的一面用于藥物傳輸。當這種微型裝置進入體內，pH敏感的PMAA層接觸到體液后迅速膨脹，而PHEMA層無反應。由于膨脹層和非膨脹層的區(qū)別，這個自折疊的裝置發(fā)生彎曲，從而延長了在靶部位的停留時間，增強了生物粘附性。另外，非膨脹的PHEMA層可以作為擴散屏障，給藥物提供了更好的保護和減少藥物在腸道中的損失。

聚乙烯醇與丙烯酸或甲基丙烯酸可形成共聚物，其凝膠具有PH敏感性溶脹行為。載有胰島素的凝膠在人工腸液（PH6.8）中釋放藥物，而在人工胃液（PH1.2）中不釋放藥物。到達小腸之前，載藥凝膠在胃酸環(huán)境中對藥物胰島素具有保護作用。凝膠在大鼠體內的釋藥行為表明胰島素口服給藥對控制葡萄糖水平有效。

3.3.1.3注射給藥

將某些pH敏感型凝膠注射于機體組織后，在PH約7.4的體液環(huán)境中膠凝，形成藥物貯庫，緩慢持久釋放藥物。

在生物相容性共溶劑系統中制備聚甲基丙烯酸（PMA）和聚乙二醇（PEG）的水不溶性共聚物（IPC）的溶液，IPC溶液在生理PH條件下可轉變?yōu)槟z。共溶劑N-甲基吡咯烷酮/乙醇/水的最佳比例為1:1:2，IPC的濃度宜在30%-60%（W/V）。研究表明，該體系可承載、保護大分子藥物如蛋白質和低聚核苷酸，并控制其緩慢釋放。

3.3.1.4 葡萄糖響應的胰島素釋藥系統

根據智能水凝膠對葡萄糖響應設計胰島素自調式釋藥系統一直是研究熱點。正常人體胰島素的釋放受機體反饋機制調節(jié)，維持血糖水平正常范圍，糖尿病患者注射胰島素有時會引起低血糖危急生命，目前研究較多的胰島素智能給藥系統主要包括：(1)載有葡萄糖氧化酶的智能水凝膠。(2)載有葡萄糖氧化酶的接枝多孔膜。(3)競爭結合型胰島素釋藥系統。設計這一釋藥系統的最大挑戰(zhàn)在于載體對葡萄糖有高度敏感性和自動開關能力，在特定時間定量釋藥。目前采用的水凝膠仍有不足，如響應較慢，或是響應后很難較快回到初始狀態(tài)，重現性有待改進。

3.3.2 組織工程支架材料

水凝膠應用于組織工程支架要求具有生物相容性、生物降解性、高含水量和細胞膜粘附性等。高度膨脹的三維環(huán)境含有大量的水，類似于生物組織環(huán)境，可以促進細胞增殖和細胞活動。

醫(yī)用聚丙烯酰胺水凝膠作為組織充填材料已廣泛用于人體各部位，它是一類具有親水基團，能被水溶脹但不溶于水的聚合物。水凝膠中的水可使溶于其中的低分子量物質從其間滲透擴散，具有膜的特性，類似于含大量水分的人體組織，具有較好的生物相溶性。而且聚丙烯酰胺水凝膠為大分子物質，不吸收、不脫落、不碎裂，在彌散的環(huán)境下能很好保持水分，有較好的粘度、彈性和柔軟度，適合人體組織結構。

3.3.3 人工玻璃體

PVP 水凝膠是第一個用作病變的玻璃體替代物的合成高聚物。作為一種優(yōu)異的病變玻璃體替代物，PVP水凝膠具有良好的生物相溶性和生物物理光學特性，其網狀支架對眼球內的新陳代謝成分具有良好的通透性。另外，PVP水凝膠具有粘彈性，表現出良好的內填充作用，可以封閉裂孔，展平視網膜。

3.3.4 人工軟骨

PVA 水凝膠的高含水性及其特殊的表面結構與天然軟骨組織非常相似，具有良好的生物相容性和摩擦學特性，同時該水凝膠具有類似于天然軟骨的多微孔組織，內含大量的水，是一種可滲透材料，其彈性模量和人關節(jié)軟骨相近，有望成為理想的人工軟骨材料。

3.3.5 醫(yī)用敷料

敷料的主要類型有兩種：干型，如紗布；濕型，如水凝膠。水凝膠的優(yōu)點是可吸收滲液形成凝膠，且吸收滲液后的凝膠不會沾粘傷口；可加速上皮細胞生長，加速新微血管增生；隔絕細菌侵犯，抑制細菌繁殖。目前用水凝膠作創(chuàng)面敷料在美國、日本及歐洲一些國家已經商品化，但在國內尚屬空白。

用藻酸鈣纖維制成的水凝膠，與傷口滲液接觸后形成光滑的凝膠體，可有效清創(chuàng)且使傷口表面的細胞殘屑、細菌、微生物等被包裹、鎖定在凝膠體中，而且在藻酸鈣與傷口滲液中的鈉離子結合形成凝膠的同時將鈣離子釋放，傷口表面鈣離子的大量集結可加速創(chuàng)面止血，促進創(chuàng)面愈合。

當羧甲基纖維素鈉微粒與創(chuàng)面滲出物作用時，劇烈膨脹形成一種不與創(chuàng)面粘連的凝膠，該凝膠具有較強的滲液吸收能力和良好的蒸發(fā)性能，并能快速溶解焦痂，清除腐敗組織。

3.3.6 角膜接觸鏡材料

角膜接觸鏡俗稱隱形眼鏡，是一種兼具視力矯正、美容、眼睛防護和醫(yī)療作用的產品。使用α-甲基丙烯酸β-羥乙酯聚合物( PHEMA) 作為制造角膜接觸鏡的材料。用這種PHEMA 材料制造的水凝膠角膜接觸鏡配戴舒適度比較高，但含水量不高，氧氣通過性能不好，不能長時間配戴。采用親水性能更高的PVP共聚物水凝膠，作為制造角膜接觸鏡的材料，可解決上述問題。

3.3.7 組織培養(yǎng)

利用PNIPAM水凝膠的溫敏性可將它接枝于固體表面，通過調節(jié)溫度改變固體表面的親水性。在培養(yǎng)皿內壁接枝PNIPAM，用此培養(yǎng)皿接枝培養(yǎng)細胞，成活率較傳統的酶洗脫法高得多。

3.3.8 在分析和醫(yī)學診斷方面的應用

根據水凝膠的環(huán)境敏感性，可將它與生物傳感器物理元件相連，然后將生物分子固定在水凝膠表面或內部，便可得到生物傳感器，用于診斷疾病及做日常監(jiān)測。例如，利用水凝膠固定抗原，可用于免疫檢測。

3.3.9 血紅蛋白氧氣載體

血紅蛋白 (Hb) 作為血液代用品，具有高效載氧功能，但天然無基質Hb溶液不能直接作為紅細胞代用品。目前血紅蛋白氧氣載體 (HBOC) 主要分為化學修飾Hb、基因重組Hb和包囊Hb。用脂質體包封Hb，易導致Hb變性，Hb微膠囊存在快速釋放的缺陷，另外，這些微膠囊沒有紅細胞那樣柔軟的外壁，也不能在網狀內皮組織系統中快速流動。用納米水凝膠微粒包封Hb，具有機械性能穩(wěn)定，裝填能力高，膨脹收縮可控，質地柔軟和在網狀內皮組織系統中流動快等優(yōu)點。

Jaqunda N. Patton 等報道了通過光引發(fā)聚合得到溫敏性PNIPAAM水凝膠納米粒包封牛血紅蛋白 (BHb) 作為氧氣載體，生理溫度變化可引起PNIPAAM水凝膠納米粒膨脹和收縮，對zeta電位、氧氣親和力和協同性都有影響。當溫度從40℃降至29℃時，納米粒水凝膠膨脹，減少了氧氣傳輸時的阻力。AndreF. Palmer 等將BHb與pH敏感的PAAM交聯合成HBOC。這種pH敏感的HBOC可以靶向的將高效載氧的血紅蛋白運輸到由于生理pH值下降而引發(fā)低氧狀態(tài)的組織。

3.3.10 水凝膠微透鏡

智能水凝膠微透鏡是一種新型的蛋白質檢驗方法。聚-異丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸(PNIPAM-co-AAC)微凝膠與生物素偶聯制成動態(tài)可調式生物素化凝膠微透鏡。這種可調式凝膠微透鏡是通過靜電作用吸附在氨丙基三甲氧基硅烷化的玻璃基片上制得。研究者將生物素化的凝膠微透鏡與未生物素化的凝膠微透鏡相對比，發(fā)現特定的蛋白質溶液能引起生物素化的凝膠微透鏡平衡膨脹體積變化和折射率的改變，而未生物素化的凝膠微透鏡則對其不敏感。另外，這些凝膠微透鏡在受到外界刺激時 (如溫度、pH和光子流量)，其光學性質會發(fā)生相應的變化。

3.3.11 用于活性酶的固定

酶的固定化技術的發(fā)展給酶制劑的應用創(chuàng)造了有利條件。與自由酶相比，固定化酶的最顯著的優(yōu)點是在保證酶一定活力的前提下，具有貯存穩(wěn)定性高、分離回收容易、可多次重復使用、操作連續(xù)及可控、工藝簡便等一系列優(yōu)點。溫度敏感性水凝膠由于其在臨界溫度附近溶脹度顯著變化的特點，使其已成為固定化酶的一種理想包埋載體。

4　展望

智能型水凝膠在許多應用方面具有很大的潛能，如pH敏感和溫度敏感水凝膠可用于靶向藥物的控制釋放，對特定分子(如葡萄糖、抗原等)響應的水凝膠，既可用于生物傳感器也可用于藥物釋放體系，光敏感型、壓力敏感型及電敏感型水凝膠也有用于藥物釋放和生物分離的潛力。

雖然從理論上來說實現這些應用是可行的，但實際應用還要求對水凝膠的性能進行很大的改進。所有這些刺激響應型水凝膠的最顯著的缺點是它們的響應速度太慢，因此制備快速響應性水凝膠是智能型水凝膠研究領域的一個重要課題。實現這一目標的最簡單的方法是制備較薄和較小的水凝膠，但這種水凝膠往往沒有足夠的機械強度以滿足實際應用。另外用于藥物載體的智能型水凝膠還要求有生物相容性和體內降解性等，選用更理想的材料設計體積小、響應快、能依據人體生理環(huán)境調節(jié)的水凝膠仍是目前面臨的一大挑戰(zhàn)。凝膠在體內的代謝過程比較復雜，新材料的釋藥性、安全性需全面考察，凝膠與細胞黏連、蛋白吸附、生物排異等諸多問題亟待解決。

總之，研究開發(fā)具有優(yōu)異性能的智能型水凝膠是一個富有挑戰(zhàn)性的任務，如果能及時總結已有的成果并將其應用于未來的研究中，將低毒性、良好的生物相容性和生物降解性、優(yōu)良的機械性能和環(huán)境敏感性這幾點完美結合起來，制備出新型、綠色的智能水凝膠是我們努力的研究方向。

參 考 文 獻

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