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表觀遺傳學(xué)的概念范文第1篇

在Watson和Crick發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)后的50多年里，基因工程藥物在治療人類疾病中逐漸占據(jù)一席之地，人類基因組計(jì)劃的完成為基因治療開辟了更廣闊的空間。近年來隨著遺傳學(xué)的新興學(xué)科——表觀遺傳學(xué)在人類疾病治療方面獲得了越來越多的證據(jù)[1]。它從分子水平上揭示復(fù)雜的臨床現(xiàn)象，為解開生命奧秘及征服疾病帶來新希望。

表觀遺傳學(xué)是研究沒有DNA序列變化的情況下，生物的表型發(fā)生了可遺傳改變的一門學(xué)科[2]。表觀遺傳學(xué)即可遺傳的基因組表觀修飾，表觀修飾包括：DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、X染色體失活、基因組印記、非編碼RNA調(diào)控等[3]，任何一方面的異常都可能導(dǎo)致疾病，包括癌癥、染色體不穩(wěn)定綜合征和智力遲鈍[4]等。表觀遺傳的改變是可逆的，這就為治療人類疾病提供了樂觀的前景。本文從表觀遺傳學(xué)與人類疾病、環(huán)境與表觀遺傳學(xué)的關(guān)系以及表觀遺傳治療3個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 表觀遺傳學(xué)修飾與人類疾病

1.1 DNA甲基化相關(guān)疾病

DNA甲基化是指在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)的催化下，將甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移到胞嘧啶堿基上的一種修飾方式。它主要發(fā)生在富含雙核苷酸CpG島的區(qū)域，在人類基因組中有近5萬個(gè)CpG島[5]。正常情況下CpG島是以非甲基化形式(活躍形式)存在的，DNA甲基化可導(dǎo)致基因表達(dá)沉默。DNMTs的活性異常與疾病有密切的關(guān)系，例如位于染色體上的DNMT3B基因突變可導(dǎo)致ICF綜合征。有報(bào)道[6]表明，重度女襲性牙周炎的發(fā)生與2條X染色體上TMP1基因去甲基化比例增高有關(guān)。DNMT基因的過量表達(dá)與精神分裂癥和情緒障礙等精神疾病的發(fā)生也密切相關(guān)。風(fēng)濕性疾病等自身免疫性疾病特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)與DNA甲基化之間關(guān)系已經(jīng)確定[7]，在SLE病人的T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)DNMTs活性降低導(dǎo)致的異常低甲基化。啟動(dòng)子區(qū)的CpG島過度甲基化使抑癌基因沉默，基因組總體甲基化水平降低導(dǎo)致一些在正常情況下受到抑制的基因如癌基因被激活[8]，都會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞癌變。

1.2 組蛋白修飾相關(guān)疾病

組蛋白的修飾包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、ADP核糖基化、羰基化等，組成各種組蛋白密碼。其中，研究最多的是乙?；?、甲基化。一般來說，組蛋白乙?；瘶?biāo)志著其處于轉(zhuǎn)錄活性狀態(tài);反之，組蛋白低乙酰化或去乙?；砻魈幱诜寝D(zhuǎn)錄活性的常染色質(zhì)區(qū)域或異染色質(zhì)區(qū)域。乙酰化修飾需要乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs)和去乙?；?HDACs)參與。組蛋白修飾酶異常可導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的各種疾病，例如，H4K20的三甲基化是癌癥中的一個(gè)普遍現(xiàn)象。甲基化CpG2結(jié)合蛋白2(MeCP2)可使組蛋白去乙?；瘜?dǎo)致染色質(zhì)濃縮而失活，其中Rett綜合征就是MeCP2的突變所致。

1.3 染色質(zhì)重塑相關(guān)疾病

染色質(zhì)重塑是DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑復(fù)合物的共同作用。它通過影響核小體結(jié)構(gòu)，為其他蛋白提供和DNA的結(jié)合位點(diǎn)[9]。其中染色質(zhì)重塑因子復(fù)合物主要包括SWI/SNF復(fù)合物和ISW復(fù)合物。染色質(zhì)重塑復(fù)合物如果發(fā)生突變，可導(dǎo)致染色質(zhì)不能重塑，影響基因的正常表達(dá)，導(dǎo)致人類疾病。如果突變引起抑癌基因出現(xiàn)異常將導(dǎo)致癌癥，例如：小兒科癌癥中檢測(cè)到SNF5的丟失。編碼SWI/SNF復(fù)合物相關(guān)的ATP酶的基因ATRX、ERCC6、SMARCAL1的突變可導(dǎo)致B型Cockayne綜合征、Schimke綜合征甚至腫瘤。ATRX突變可引起DNA甲基化異常，從而導(dǎo)致數(shù)種遺傳性的智力遲鈍疾病如:X連鎖α2地中海貧血綜合征和SmithFinemanMyers綜合征，這些疾病與核小體重新定位的異常引起的基因表達(dá)抑制有關(guān)[10]。

1.4 X染色體失活相關(guān)疾病

哺乳動(dòng)物雌性個(gè)體不論有多少條X染色體，最終只能隨機(jī)保留一條的活性。X染色體失活由X失活中心(Xic)調(diào)控，Xic調(diào)控X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄基因(Xist)的表達(dá)。X染色體的不對(duì)稱失活可導(dǎo)致多種疾病，例如男性發(fā)病率較高的WiskottAldrich綜合征是由于WASP基因突變所致。X染色體的PLP基因突變失活常導(dǎo)致PelizaeusMerzbacher病;X染色體的MeCP2基因突變失活導(dǎo)致Rett綜合征[11]。在失活的X染色體中，有一部分基因因逃避失活而存在2個(gè)有活性的等位基因，使一些抑癌基因喪失功能，這是引發(fā)女性癌癥的一個(gè)重要原因[12]。

1.5 基因組印記相關(guān)疾病

基因組印記是指二倍體細(xì)胞的一對(duì)等位基因(父本和母本)只有一個(gè)可以表達(dá)，另一個(gè)因表觀遺傳修飾而沉默。已知在人體中有80多種印記基因。印記丟失導(dǎo)致等位基因同時(shí)表達(dá)或有活性的等位基因突變，均可引起人類疾病。一些環(huán)境因素，如食物中的葉酸也會(huì)破壞印記。印記丟失不僅影響胚胎發(fā)育，并可誘發(fā)出生后的發(fā)育異常。如果抑癌基因中有活性的等位基因失活可導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，如IGF2基因印記丟失導(dǎo)致的Wilms瘤[13]。15號(hào)染色體的表觀遺傳異?？蓪?dǎo)致PraderWilli綜合征(PWS)和Angelman綜合征(AS)，PWS是由于突變導(dǎo)致父本表達(dá)的基因簇沉默，印記基因(如SNURF/SNRPN)在大腦中高表達(dá)所致;AS是由于母本表達(dá)的UBE3A或ATP10C基因的缺失或受到抑制所致。Beckwithweideman綜合征(BWS)是11號(hào)染色體表觀遺傳突變引起印跡控制區(qū)域甲基化的丟失，導(dǎo)致基因印記丟失引起[14]。

1.6 非編碼RNA介導(dǎo)相關(guān)疾病

功能性非編碼RNA分為長鏈非編碼RNA和短鏈非編碼RNA。長鏈RNA對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變起著重要的作用。短鏈RNA對(duì)外源的核酸序列有降解作用以保護(hù)自身的基因組。小干涉RNA(siRNA)和微小RNA(miRNA)都屬于短鏈RNA，在人類細(xì)胞中小片段的siRNA也可以誘導(dǎo)基因沉默。miRNA能夠促使與其序列同源的靶基因mRNA的降解或者抑制翻譯，在發(fā)育的過程中起著關(guān)鍵性作用。轉(zhuǎn)錄的反義RNA可以導(dǎo)致基因的沉寂，引起多種疾病，如使地中海貧血病人的正常球蛋白基因發(fā)生甲基化。由于miRNA在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)顯著下調(diào)，P53基因可通過調(diào)控miRNA34ac的表達(dá)治療腫瘤。在細(xì)胞分裂時(shí)，短鏈RNA異常將導(dǎo)致細(xì)胞分裂異常，如果干細(xì)胞發(fā)生這種情況也可能導(dǎo)致癌癥。

2 環(huán)境表觀遺傳學(xué)

對(duì)多基因復(fù)雜癥狀性疾病來說，單一的蛋白質(zhì)編碼基因研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能解釋疾病的發(fā)生機(jī)理，需要環(huán)境與外界因素的作用才會(huì)發(fā)病。疾病是外界因素與遺傳因素共同作用的結(jié)果。流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，人類疾病與環(huán)境有明確的關(guān)系，高血壓、中風(fēng)、2型糖尿病、骨質(zhì)疏松癥等疾病的發(fā)病率與環(huán)境有著密切的關(guān)系[15]。特別是在發(fā)育初期，不利的環(huán)境、 營養(yǎng)的缺乏都有可能導(dǎo)致出生低體重、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育不成熟等[16]。環(huán)境與DNA甲基化的關(guān)系一旦建立，將為環(huán)境射線暴露與癌癥發(fā)生提供依據(jù)[17]。

環(huán)境污染等不利因素均有可能增加基因的不穩(wěn)定性，每個(gè)人對(duì)環(huán)境和飲食的敏感性可因先天遺傳不同而不同，環(huán)境因素與個(gè)體遺傳共同作用，決定潛在表觀遺傳疾病的危險(xiǎn)性。有人推測(cè)上述因素肯定會(huì)在我們基因組上遺留下微量的基因表遺傳學(xué)痕跡[1]。隨著年齡增長，DNA甲基化等化學(xué)修飾改變也在長時(shí)間中錯(cuò)誤積累，這也有助于解釋為什么很多疾病總是在人進(jìn)入老年后才發(fā)生。由此可見，如果改變不良生活習(xí)慣、減少環(huán)境污染，都有可能降低表觀遺傳疾病的發(fā)病率。因此研究環(huán)境與表觀遺傳改變的關(guān)系對(duì)于預(yù)防和治療人類疾病都有著重要的意義。

3 表觀遺傳學(xué)藥物

人類許多疾病都可能具有表觀遺傳學(xué)的改變，表觀遺傳學(xué)治療研究如火如荼。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多藥物可以通過改變DNA甲基化模式或進(jìn)行組蛋白的修飾等來治療疾病。目前，很多藥物處于研制階段，盡管其有效性尚未得到充分證實(shí)，但給癌癥、精神疾病以及其他復(fù)雜的疾病的治療帶來了希望。

3.1 組蛋白去乙酰化酶抑制劑

目前發(fā)現(xiàn)的組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDAC Inhibitor)有近百種。其中FK228主要作用機(jī)制是抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)組蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，引起乙?；M蛋白的積聚，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、促進(jìn)細(xì)胞凋亡或分化等作用[18]。FK228單獨(dú)用藥或與其他藥物或方法聯(lián)合應(yīng)用表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，同時(shí)還可阻礙血管生成，具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)耐藥性、調(diào)節(jié)免疫力等作用。FK228還具有治療炎癥、免疫性疾病、視網(wǎng)膜新生血管疾病及神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病的藥理學(xué)作用。

3.2 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

核苷類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑作用機(jī)理是在體內(nèi)通過代謝形成三磷酸脫氧核苷，在DNA復(fù)制過程中代替胞嘧啶，與DNMTs具有很強(qiáng)的結(jié)合力。核苷類似物5氮雜胞苷(5azacytidine)是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的甲基化抑制劑，最初被認(rèn)為是細(xì)胞毒性物質(zhì)，隨后發(fā)現(xiàn)它可抑制DNA甲基化和使沉默基因獲得轉(zhuǎn)錄性，用于治療高甲基化的骨髓增生異常綜合征，低劑量治療白血病。其他核苷類DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有5氮2脫氧核苷(5aza2′deoxycytidine)，Zebularine(5azacytidine的衍生物)[19]，5Fluoro2′deoxycytidine，RG108，Procainamide，Psammaplins(4aminobenzoic acid衍生物)，MG98(寡聚核苷酸)等。DNA甲基化抑制劑Procainamide可用于抗心律失常。另外在茶葉和海藻中提取的EGCG也顯示具有體外活性。臨床中應(yīng)用反義寡核苷酸對(duì)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行抑制正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

3.3 聯(lián)合治療

DNA甲基化抑制劑與HDAC抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療疾病可能具有協(xié)同作用。進(jìn)行表觀修飾治療后的細(xì)胞可能對(duì)于化療、干擾素、免疫治療更具有敏感性。在癌癥的治療方面，應(yīng)當(dāng)包括遺傳治療和表觀遺傳治療兩個(gè)方面，同時(shí)運(yùn)用兩種或兩種以上表觀修飾的方法對(duì)病人進(jìn)行治療對(duì)人類疾病意義重大。

3.4 其他方法

人胚胎干細(xì)胞保留有正?；蛴∮?，這些干細(xì)胞可能具有治療意義[20]。另外，在女性細(xì)胞中非活性的X染色體中存在正常的野生型基因，如果選擇正確的靶點(diǎn)，就有可能激活這個(gè)正常但是未被利用的野生型基因，從而對(duì)其進(jìn)行基因治療。有報(bào)道[21]運(yùn)用RNAi技術(shù)沉默胰島β細(xì)胞相關(guān)基因，抑制胰島淀粉樣形成可能用來治療糖尿病。短鏈脂肪酸(SCFAs)丙戊酸鈉用于抗癲癇，丁酸可用來治療結(jié)腸癌[22]等。siRNA可在外來核酸的誘導(dǎo)下產(chǎn)生，通過RNA干擾(RNAi)清除外來核酸，對(duì)預(yù)防傳染病有重要作用。目前，RNA干擾已大量應(yīng)用于包括腫瘤在內(nèi)的疾病研究，為一些重大疾病的治療帶來了新的希望。

4 結(jié) 語

從表觀遺傳學(xué)提出到現(xiàn)在，人們對(duì)表觀遺傳學(xué)與人類疾病的發(fā)生有了更深入的認(rèn)識(shí)。人類表觀基因組計(jì)劃(human epigenome proiect，HEP)已經(jīng)于2003年開始實(shí)施，其目的是要繪制出不同組織類型和疾病狀態(tài)下的人類基因組甲基化可變位點(diǎn)(methylation variable position ，MVP)圖譜。這項(xiàng)計(jì)劃可以進(jìn)一步加深研究者對(duì)于人類基因組的認(rèn)識(shí)，為表觀遺傳學(xué)方法治療人類復(fù)雜疾病提供藍(lán)圖[1]。但是，表觀遺傳學(xué)與人類生物學(xué)行為(臨床表型)有密切關(guān)系，人類對(duì)表觀遺傳學(xué)在疾病中的角色研究還處于初級(jí)階段。應(yīng)更進(jìn)一步研究表觀遺傳學(xué)機(jī)制、基因表達(dá)以及與環(huán)境變化的關(guān)系，有效減少表觀遺傳疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，努力探索這片造福人類的前沿領(lǐng)域。

參考文獻(xiàn)

[1] DAVID R，MELLISSA M. Epigenetic and human disease:translating basic biology into clinical applications[J]. CMAJ， 2006，174(3):136-146.

[2] 董玉瑋，候進(jìn)惠，朱必才，等.表觀遺傳學(xué)的相關(guān)概念和研究進(jìn)展[J].生物學(xué)雜志，2005，22(1):1-3.

[3] 張永彪，褚嘉佑.表觀遺傳學(xué)與人類疾病的研究進(jìn)展[J].遺傳，2005，27(3):466-472.

[4] GERDA E， GANGNING L， ANA A，et al. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy[J].Nature，2004，429(27):457-462.

[5] 吳超群.表觀遺傳學(xué)和人類疾病[J].中國優(yōu)生優(yōu)育2007，13(3):112-119.

[6] 趙紅宇，李紅，張旭，等.侵襲性牙周炎的表觀遺傳學(xué)研究[J].醫(yī)藥論壇雜志，2006，27(21)：29.

[7] MARTIN H，MARCO A.Epigenetics and human disease[J].Int J Biochem Cell Biol，2009，41:136-146.

[8]李莉，李真.表觀遺傳學(xué)在腫瘤診斷及治療中的研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué)，2008，37(11)：1250.

[9] LEWIN B.Gene Ⅷ[M]. New Jersey:Perarson Prenc Hall press， 2004:315-320.

[10] HUANG C， SLOAN E A， BOERKOEL C F. Chromatin remodeling and human disease[J].Curr Opin Genet Dev， 2003， 13 (3): 246-252.

[11] HEARD E.Recent advances in Xchromosome inactivation[J]. Curr Opin Cell Biol，2004，16:247-255.

[12] LIAO D J， DU Q Q， YU BW，et al. Novel perspective: focusing on the X chromosome in rep roductive cancers[J].Cancer Invest，2003，21(4):641-658.

[13] FEINBERG A P，TYCKO B.The history of cancer epigenetic[J].Nat Rev Cancer，2004，4(2)：143-153.

[14] ANDREW P.Phenotypic plasticity and the epigenetics of human disease[J].Nature，2007，447(24)：433.

[15] GODRREY K M， LILLYCROP K A， BURDGE G C，et al. Epigenetic mechanismsand the mismatch concept of the developmental origins of health and disease[J].Pediatr Res， 2007，61:5R-10R.

[16] WAYNE S， CUTFIELD，PAUL L.et al. Could epigenetics play a role in the developmental origins of health and disease?[J]. Pediatr Res，2007，61(5):68R.

[17] EDWARDS T M， MYERS J P. Environmental exposures and gene regulation in diseaseetiology[J]. Environ Health Perspect，2007;115:1264-1270.

[18] 南，徐克前.表觀遺傳學(xué)藥物FK228的藥理作用及機(jī)制[J].國際病理科學(xué)與臨床雜志，2008.28(4)297-300.

[19] CHENG J C，YOO C B，WEISENBERGER D J，et al.Preferential response of cancer cells to zebularine[J].Cancer Cell，2004，6(2)：151.

表觀遺傳學(xué)的概念范文第2篇

關(guān)鍵詞：遺傳學(xué)教學(xué);科研理念;前沿知識(shí)

中圖分類號(hào)：G642.0 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1674-9324（2015）46-0165-02

遺傳學(xué)是生命科學(xué)中最核心的學(xué)科，也是發(fā)展最為迅速的學(xué)科之一。例如差不多每期頂級(jí)期刊《細(xì)胞》（Cell）、《自然》（Nature）和《科學(xué)》（Science）（國內(nèi)簡(jiǎn)稱CNS）都會(huì)發(fā)表遺傳學(xué)方面重要突破的文章。但是遺傳學(xué)教材的內(nèi)容則相對(duì)滯后，原因是教材的編寫和出版周期較長，加之教材內(nèi)容主要是結(jié)果比較確定的內(nèi)容，因此往往要比實(shí)際進(jìn)展滯后5～10年或者更長時(shí)間。對(duì)遺傳學(xué)這樣發(fā)展極快的學(xué)科來說，如果課程內(nèi)容多年不更新，每年講同樣的內(nèi)容，恐怕是不恰當(dāng)?shù)?。另外，傳統(tǒng)課堂教學(xué)中注重知識(shí)傳授，忽視知識(shí)獲得方法的情況也顯著存在。

為了改善這種狀況，遺傳學(xué)教學(xué)要注重結(jié)合教師的科研理念和前沿知識(shí)的介紹，而且這兩方面差不多是統(tǒng)一的。有研究表明，教師的科研成果和教師的教學(xué)效果呈現(xiàn)較為顯著的正相關(guān)，表明大學(xué)教師的科研和教學(xué)存在相互促進(jìn)的關(guān)系。注重科研的教師，更會(huì)將學(xué)科最前沿的信息帶到課堂，從而激發(fā)學(xué)生的求知欲和好奇心。這要比只會(huì)照本宣科的教師更有利于培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)造能力。老一代著名科學(xué)家錢偉長先生早就指出：“教師的提高，不是靠聽課進(jìn)修，而是主要靠做科研工作，邊研究邊學(xué)習(xí)，這是積極有效的方法?！薄敖處煹慕蹋饕皇前阎R(shí)教給學(xué)生，而是要把獲取和處理知識(shí)的能力教給學(xué)生。”“講課不應(yīng)只講具體的知識(shí)。具體的知識(shí)學(xué)生是很容易懂的，教師應(yīng)講重大的概念，講過去和當(dāng)前發(fā)展的情況，發(fā)展的趨勢(shì)和走向，講你自己的觀點(diǎn)，用你頭腦里的一把火去點(diǎn)燃千百學(xué)生頭腦里的一把火。”

不注重知識(shí)獲得過程，只注重結(jié)論的傳授，會(huì)阻礙學(xué)生對(duì)科學(xué)本質(zhì)的理解;而不注重前沿知識(shí)的教學(xué)，則容易造成科學(xué)教育的“片斷化”。前沿知識(shí)的教育，可以讓學(xué)生了解學(xué)科的迅速發(fā)展，結(jié)果日新月異，體驗(yàn)前沿激動(dòng)人心的進(jìn)展，能激發(fā)他們的認(rèn)知興趣，引發(fā)探究欲望。此外，注重課堂教學(xué)中滲透科研理念和前沿知識(shí)，可以防止學(xué)生對(duì)教材和書本的盲信盲從和過度依賴，有助于學(xué)生對(duì)科學(xué)發(fā)現(xiàn)和科學(xué)本質(zhì)深刻了解，養(yǎng)成科學(xué)精神。其實(shí)不止科學(xué)類課程是如此，文科教學(xué)也應(yīng)如此。在這方面一些文科方面的大師給我們做出了很好的榜樣。據(jù)歷史學(xué)大師陳寅恪學(xué)生和女兒的回憶：“寅師授課，創(chuàng)見（Discovery）極多，全非復(fù)本（Reproduction）?！薄凹词姑磕觊_同以前一樣的課程，每屆講授內(nèi)容都必須有更新，加入新的研究成果、新的發(fā)現(xiàn)，絕不能一成不變。”

教師在在課堂教學(xué)中結(jié)合自己的研究，適當(dāng)介紹研究對(duì)象的進(jìn)展情況，所用遺傳學(xué)方法的利用情況，將親身經(jīng)歷和體會(huì)告訴學(xué)生，是很能提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和加深學(xué)生對(duì)相關(guān)知識(shí)的掌握的。例如，結(jié)合我的科研工作，在遺傳學(xué)教學(xué)中適當(dāng)章節(jié)介紹互補(bǔ)測(cè)驗(yàn)、分子標(biāo)記在基因克隆中的重要作用，以及上位性在進(jìn)行遺傳學(xué)分析和分子機(jī)理揭示方面的作用，都加深了學(xué)生對(duì)所學(xué)知識(shí)的印象，提高了教學(xué)效果。另外，本身是搞科研的教師，通常不會(huì)干巴巴介紹書本上的結(jié)論，有意注重經(jīng)典實(shí)驗(yàn)的介紹。如Avery-MacLeod-McCarty的R型細(xì)胞向S型細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)和Hershey-Chase的噬菌體侵染大腸桿菌（Escherichia coli）試驗(yàn)證明生物的遺傳物質(zhì)是DNA。Watson和Crick的DNA三維結(jié)構(gòu)模型，是在DNA堿基的Chargaff規(guī)律和DNA的X射線衍射照片的基礎(chǔ)上提出的。證明DNA和染色體的半保留復(fù)制，需要介紹Meselson-Stahl對(duì)大腸桿菌DNA的超速離心實(shí)驗(yàn)及利用BudR對(duì)復(fù)制染色體的標(biāo)記實(shí)驗(yàn)。三聯(lián)體密碼子的存在和解碼，需要介紹Crick利用噬菌體T4的rII突變體的遺傳分析，Nirenberg和Mathaei利用無細(xì)胞的體外翻譯方法破譯遺傳密碼。

在農(nóng)科遺傳學(xué)教學(xué)中，我們發(fā)現(xiàn)很多前沿知識(shí)需要補(bǔ)充。目前隨著包括人類、果蠅、擬南芥、水稻等在內(nèi)的模式生物基因組測(cè)序工作的完成，遺傳學(xué)進(jìn)入了后基因組時(shí)代，即功能基因組學(xué)時(shí)代。在基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組等水平上的系統(tǒng)研究手段需要讓學(xué)生有所了解。此外，一些觀念需要更正。如在真核生物基因組中存在著大量的非編碼的DNA，原來以為它們沒有什么功能，稱之為“垃圾DNA”，現(xiàn)在人們發(fā)現(xiàn)事實(shí)并非如此，這些“垃圾DNA”可以通過編碼微RNA（microRNA，miRNA）而發(fā)揮功能。

在基因表達(dá)調(diào)控領(lǐng)域，是研究相當(dāng)活躍的遺傳學(xué)領(lǐng)域之一。表觀遺傳學(xué)（epigenetics）機(jī)制和微RNA的作用，都需要在適當(dāng)章節(jié)加以簡(jiǎn)介。不少遺傳學(xué)課本這方面的內(nèi)容極少，甚至有的課本提都不提。表觀遺傳是基因結(jié)構(gòu)未改變但基因表達(dá)發(fā)生變化或染色質(zhì)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平改變的遺傳變化，主要內(nèi)容包括DNA甲基化作用（DNA methylation）、組蛋白修飾作用（histon modification）、染色質(zhì)重塑（chromatin remodeling）、遺傳印記（genetic imprinting）、X染色體失活（X chromosome inactivation）及非編碼RNA（non-coding RNA s）等，這些內(nèi)容對(duì)理解生物基因表達(dá)調(diào)控奧秘，運(yùn)用表觀遺傳學(xué)技術(shù)來改變或調(diào)整基因表達(dá)方面都具有重要意義。微RNA是一類在基因表達(dá)調(diào)控、細(xì)胞分化等過程中發(fā)揮重要的作用的RNA分子，大小約21-25個(gè)核苷酸，一般來源于染色體的非編碼區(qū)域。微RNA通過RNA干擾作用機(jī)制發(fā)揮生物學(xué)功能，是21世紀(jì)生命科學(xué)的重要發(fā)現(xiàn)。這些重要突破將來獲得諾貝爾獎(jiǎng)的可能性是很大的，呼聲也是很高的。

即使在經(jīng)典遺傳學(xué)領(lǐng)域，目前在揭示遺傳規(guī)律和遺傳現(xiàn)象發(fā)生機(jī)制方面也取得了長足的進(jìn)步。例如在講授孟德爾分離規(guī)律時(shí)，F(xiàn)1代表現(xiàn)顯性性狀，而不表現(xiàn)隱性性狀。我們可以提一下日本奈良尖端科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)高山誠司（Seiji Takayama）課題組2006年發(fā)表在《自然-遺傳學(xué)》和2010年發(fā)表在《自然》上的兩篇文章。他們的研究表明，顯性基因表達(dá)，而隱性基因表達(dá)被抑制的原因是，由于位于顯性基因附近的某種基因指導(dǎo)合成了一種順式作用的小分子非編碼RNA（24-nucleotide sRNA），導(dǎo)致隱性基因甲基化，從而隱性基因作用被遏制。

由于遺傳學(xué)教師的實(shí)際科研工作可能只集中在相關(guān)生物遺傳的某一個(gè)很窄的方面，如果要在課堂教學(xué)中滲透前沿學(xué)科知識(shí)，就需要經(jīng)常性閱讀遺傳學(xué)方面的國外版本更新較快的專著、教材如Krebs JE、Goldstein ES、Kilpatrick ST編寫的《基因》（Levin’s GENE XI），期刊如英國《自然》（Nature）、美國的《科學(xué)》（Science）和《細(xì)胞》（Cell）網(wǎng)頁中全文（或摘要）、科技新聞及評(píng)論。此外，遺傳學(xué)教師在有條件的情況下，宜泛覽《自然-遺傳學(xué)》（Nature genetics）、《自然綜述遺傳學(xué)》（Nature reviews genetics）、《遺傳學(xué)年評(píng)》（Annual Review of Genetics）、《遺傳學(xué)趨勢(shì)》（Trends in Genetics）、《美國人類遺傳學(xué)雜志》（American Journal of Human Genetics）、《基因組研究》（Genome Research）、《遺傳與發(fā)育新見》（Current Opinion in Genetics & Development）等國際著名的遺傳學(xué)期刊，并將最新的遺傳學(xué)領(lǐng)域最新和最重要的發(fā)現(xiàn)、進(jìn)展和動(dòng)態(tài)介紹給學(xué)生，這對(duì)開闊學(xué)生專業(yè)視野、提高學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣大有裨益。

參考文獻(xiàn)

[1]魏紅，程學(xué)竹，趙可.科研成果與大學(xué)教師教學(xué)效果的關(guān)系研究[J].心理發(fā)展與教育，2006，（2）：85-88.

[2]錢偉長.大學(xué)必須拆除教學(xué)與科研之間的高墻[J].群言，2003，223（10）：16-20.

[3]陳世鷗，王輝.前沿物理教學(xué)與新課程改革[J].復(fù)旦教育論壇，2005，（3）：49-53.

[4]張求會(huì).陳寅恪叢考.杭州：浙江大學(xué)出版社，2012：130.

表觀遺傳學(xué)的概念范文第3篇

[關(guān)鍵詞] 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；基因組學(xué)；醫(yī)學(xué)研究生；培養(yǎng)

[中圖分類號(hào)] R394；G642 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章號(hào)] 1673-7210（2017）01（a）-0113-04

[Abstract] Precision medicine is the development trend of medical science. The ability to practice precision medicine is dependent on genomics. The genomics research of common diseases and rare diseases， as well as the pharmacogenomics have been widely used in the era of precision medicine. To help the postgraduate students master the basic knowledge of genomics and understanding the latest genomics development and application， it is necessary to keep pace with the development of discipline. By learning genomics， the medical postgraduates can improve the ability and level of scientific research， and lay a good found a tion for their clinical work in future. To adapt to the requirements of the rapid development of genomics， some elements of teaching mode should bead just to meet the requirements of rapid development of genomics in the era of precision medicine， which can expand the basic knowledge of medical postgraduates and train medical talents with interdisciplinary background.

[Key words] Precision medicine； Genomics； Medical postgraduates； Cultivation

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬發(fā)表講話，呼吁美國要增加醫(yī)學(xué)研究經(jīng)費(fèi)，推動(dòng)個(gè)體化基因組學(xué)研究，依據(jù)個(gè)人基因信息為癌癥及其他疾病患者制訂個(gè)體醫(yī)療方案，拉開了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大幕。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展趨勢(shì)，也代表了臨床實(shí)踐發(fā)展的方向，必將在不遠(yuǎn)的將來惠及國民健康及疾病防治。基因組學(xué)研究是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要手段。本文就精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代培養(yǎng)醫(yī)學(xué)研究生利用基因組學(xué)進(jìn)行科研工作和疾病診療的重要性以及基因組學(xué)教學(xué)模式的調(diào)整進(jìn)行初步探討。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的本質(zhì)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和其他前沿科技，依據(jù)患者內(nèi)在生物學(xué)信息及臨床特點(diǎn)，在分子學(xué)水平為疾病提供更加精細(xì)的分類及診斷，從而對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門訂制醫(yī)療模式[1]。精確、準(zhǔn)時(shí)、共享、個(gè)體化是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的四要素。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的主要目的是通過標(biāo)準(zhǔn)化的各種大型的隊(duì)列研究和多種組學(xué)研究，尋找疾病的新的生物標(biāo)志物以完善疾病分類；完善后的新疾病分型通過藥物基因組學(xué)等手段進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，達(dá)到個(gè)體化的精準(zhǔn)醫(yī)療[2]。如何將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化，服務(wù)于臨床實(shí)踐，將是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式下需要著重思考的問題。

表觀遺傳學(xué)的概念范文第4篇

[關(guān)鍵詞]本草基因組學(xué)； 基因組學(xué)； 組學(xué)； 中藥

[Abstract]Traditional Chinese medicine （TCM） has contributad greatly to improving human health However， the biological characteristics and molecular mechanisms of TCM in the treatment of human diseases remain largely unknown Genomics plays an important role in modern medicine and biology Here， we introduce genomics and other related omics to the study of herbs to propose a new discipline， Herbgenomics， that aims to uncover the genetic information and regulatory networks of herbs and to clarify their molecular mechanisms in the prevention and treatment of human diseases Herbgenomics includes herbal structural genomics， functional genomics， transcriptomics， proteomics， metabonomics， epigenomics and metagenomics Genomic information， together with transcriptomic， proteomic， and metabolomic data， can therefore be used to predict secondary metabolite biosynthetic pathways and their regulation， triggering a revolution in discoverybased research aimed at understanding the genetics and biology of herbs Herbgenomics provides an effective platform to support chemical and biological analyses of complex herbal products that may contain more than one active component Herbgenomics is now being applied to many areas of herb related biological research to help understand the quality of traditional medicines and for molecular herb identification through the establishment of an herbal gene bank Moreover， functional genomics can contribute to model herb research platforms， geoherbal research， genomicsassisted herb breeding， and herbal synthetic biology， all of which are important for securing the future of medicinal plants and their active compounds In addition， Herbgenomics will facilitate the elucidation of the targets and mechanism of herbs in disease treatment and provide support for personalized precise medicineHerbgenomics will accelerate the application of cuttingedge technologies in herbal research and provide an unprecedented opportunity to revolutionize the use and acceptance of traditional herbal medicines

[Key words]Herbgenomics； genomics； omics； traditional Chinese medicine （TCM）

doi：10.4268/cjcmm20162101

本草基因組學(xué)（herbgenomics）是利用組學(xué)技術(shù)研究中藥基原物種的遺傳信息及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，闡明中藥防治人類疾病分子機(jī)制的學(xué)科，從基因組水平研究中藥及其對(duì)人體作用的前沿科學(xué)。涉及中草藥結(jié)構(gòu)基因組、中草藥轉(zhuǎn)錄組、中草藥功能基因組、中草藥蛋白質(zhì)組、中藥代謝組、中草藥表觀基因組、中草藥宏基因組、藥用模式生物、基因組輔助分子育種、DNA鑒定、中藥合成生物學(xué)、中藥基因組學(xué)、中草藥生物信息學(xué)及數(shù)據(jù)庫等理論與實(shí)驗(yàn)技術(shù)。

傳統(tǒng)藥物應(yīng)用歷史悠久，應(yīng)用方式多樣，相關(guān)研究主要集中在形態(tài)識(shí)別、化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)揭示、藥效作用分析、資源調(diào)查、人工栽培等方面，但長期以來對(duì)傳統(tǒng)藥物基因資源的認(rèn)識(shí)和了解十分薄弱，人才極其匱乏。由于中藥原植物基因組信息缺乏，中醫(yī)藥學(xué)和現(xiàn)代生命科學(xué)之間缺乏溝通的橋梁，新興的前沿生命科學(xué)技術(shù)很難應(yīng)用于傳統(tǒng)中醫(yī)藥研究，如對(duì)于中藥道地性形成和維持的遺傳機(jī)制及道地性和藥性的相互關(guān)系缺乏深入了解，已嚴(yán)重影響了我國道地藥材的資源保護(hù)和新品種選育，中藥道地性形成和維持的遺傳基礎(chǔ)研究急需加強(qiáng)；中藥藥性的生物學(xué)本質(zhì)研究亟待加強(qiáng)，多年來中藥藥性研究主要集中在化學(xué)和藥理方向，但對(duì)于中藥藥性的生物學(xué)本質(zhì)研究還非常薄弱，已從根本上制約了對(duì)中藥藥性的深入研究；中藥基因資源是一種珍貴的國家戰(zhàn)略資源，國際競(jìng)爭(zhēng)嚴(yán)峻，韓國、美國、日本等國家已啟動(dòng)許多中藥基原物種全基因組研究，對(duì)我國傳統(tǒng)中藥研究領(lǐng)域造成極大挑戰(zhàn)。另外，由于大多數(shù)藥用植物有效成分含量低，分離提取需要消耗大量原料，對(duì)天然資源造成極大破壞，也使得多數(shù)提取類藥物的生產(chǎn)成本很高。

本草基因組學(xué)作為新興學(xué)科，廣義而言是從基因組水平研究中藥及其對(duì)人體作用。一方面從基因組水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，研究基因及其突變體對(duì)不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異的影響，從蛋白質(zhì)組學(xué)角度研究中藥作用靶點(diǎn)，特別是中藥復(fù)方的多靶點(diǎn)效應(yīng)，為中藥配伍提供科學(xué)依據(jù)，指導(dǎo)藥物開發(fā)及合理用藥，為實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療提供重要信息和技術(shù)保障；另一方面建立含有重要活性成分的中藥原植物基因組研究體系，系統(tǒng)發(fā)掘中藥活性成分合成及優(yōu)良農(nóng)藝性狀相關(guān)基因，解析代謝物的合成途徑、代謝物網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控機(jī)理，為中藥道地品種改良和基因資源保護(hù)奠定基礎(chǔ)，為中藥藥性研究提供理論基礎(chǔ)，對(duì)傳統(tǒng)藥物學(xué)理論研究和應(yīng)用具有重要意義，從基因組層面闡釋中藥道地性的分子基礎(chǔ)，推動(dòng)中藥創(chuàng)新藥物研發(fā)，為次生代謝產(chǎn)物的生物合成和代謝工程提供技術(shù)支撐，創(chuàng)新天然藥物研發(fā)方式，為優(yōu)質(zhì)高產(chǎn)藥用植物品種選育奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，推動(dòng)中藥農(nóng)業(yè)的科學(xué)發(fā)展，對(duì)揭示天然藥物形成的生物學(xué)本質(zhì)具有重要價(jià)值，對(duì)培養(yǎng)多學(xué)科人才充實(shí)到傳統(tǒng)藥物研究具有引領(lǐng)作用。狹義而言本草基因組學(xué)集中研究中草藥本身的遺傳信息，不涉及對(duì)人體的作用。也就是說狹義本草基因組學(xué)主要研究中草藥結(jié)構(gòu)基因組、轉(zhuǎn)錄組、功能基因組、蛋白質(zhì)組、代謝組、表觀基因組、宏基因組，以揭示中藥道地性和中藥藥性的遺傳本質(zhì)。本草基因組學(xué)正促進(jìn)前沿生命科學(xué)技術(shù)應(yīng)用到中藥領(lǐng)域，推動(dòng)中藥研究迅速走到生命科學(xué)的最前沿。

1 本草基因組學(xué)的產(chǎn)生和發(fā)展

1.1 本草基因組學(xué)的產(chǎn)生 從“神農(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒”的傳說到現(xiàn)存最早的中藥學(xué)著作《神農(nóng)本草經(jīng)》（又稱《本草經(jīng)》），從世界上現(xiàn)存最早的國家藥典《新修本草》（即《唐本草》）到本草學(xué)巨著《本草綱目》，兩千多年來，中藥學(xué)的發(fā)展反映了我國勞動(dòng)人民在尋找天然藥物、利用天然藥物方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。中藥學(xué)是中國醫(yī)藥學(xué)的偉大寶庫，對(duì)世界醫(yī)藥學(xué)發(fā)展作出了巨大貢獻(xiàn)。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是人類基因組計(jì)劃（Human Genome Project）的提出和完成，對(duì)人類疾病的認(rèn)識(shí)和治療開啟了全新的篇章，在此背景下，中藥學(xué)研究逐漸深入到基因組水平從而導(dǎo)致本草基因組學(xué)產(chǎn)生和興起。

1977年Sanger完成首個(gè)物種全基因組測(cè)序，噬菌體φX174基因組，大小為5.836 kb[1]；人類基因組計(jì)劃由美國科學(xué)家于1985年率先提出，1990年正式啟動(dòng)，2000年完成，是一項(xiàng)規(guī)模宏大，跨國跨學(xué)科的科學(xué)探索工程，其宗旨在于測(cè)定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個(gè)堿基對(duì)組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識(shí)其載有的基因及其序列，達(dá)到破譯人類遺傳信息的最終目的[2-3]。2000年，破譯擬南芥Arabidopsis thaliana全基因組，大小為125 Mb，作為第一個(gè)植物全基因組測(cè)序在植物科學(xué)史上具有里程碑意義[4]。我國藥用植物有11 146種，約占中藥材資源總數(shù)的87%[5]，是所有經(jīng)濟(jì)植物中最多的一類。同時(shí)，藥用植物也是S多化學(xué)藥物的重要原料，目前1/3以上的臨床用藥來源于植物提取物或其衍生物，其中最著名的青蒿素來源植物是黃花蒿。

中國學(xué)者應(yīng)用光學(xué)圖譜和新一代測(cè)序技術(shù)，完成染色體水平的靈芝基因組精細(xì)圖繪制，通過基因組解析提出靈芝為首個(gè)中藥基原的藥用模式真菌，文章發(fā)表在《自然通訊》上，期刊編輯部以特別圖片（featured image）形式進(jìn)行了推介（圖1）[6]，認(rèn)為該論文表明靈芝對(duì)于研究傳統(tǒng)菌類中藥的次生代謝途徑及其調(diào)控是一個(gè)有價(jià)值的模式系統(tǒng)。靈芝基因組圖譜的公布為開展靈芝三萜等有效成分的合成研究提供了便利，隨著這些合成途徑的逐步解析，使得通過合成生物學(xué)合成靈芝有效成分成為可能。同時(shí)，對(duì)靈芝生長發(fā)育和抗病抗逆關(guān)鍵基因的發(fā)掘和認(rèn)知，將推動(dòng)靈芝的基因組輔助育種研究，加速靈芝新品種的培育，并為靈芝的科學(xué)栽培和采收提供理論指導(dǎo)。

2009年，陳士林團(tuán)隊(duì)提出本草基因組計(jì)劃，即針對(duì)具有重大經(jīng)濟(jì)價(jià)值和典型次生代謝途徑的藥用植物進(jìn)行的全基因組測(cè)序和后基因組學(xué)研究，全基因組測(cè)序、組裝和分析策略：測(cè)序物種的篩選原則，待測(cè)物種基因組預(yù)分析，測(cè)序平臺(tái)的選擇，遺傳圖譜和物理圖譜的繪制，全基因組的組裝及生物信息學(xué)分析；模式藥用植物突變體庫的建立和基因功能研究；藥用植物有效成分的合成及其調(diào)控研究；藥用植物抗病抗逆等優(yōu)良性狀的遺傳機(jī)制研究及優(yōu)良品種選育。在此基礎(chǔ)上，詳細(xì)介紹了本草基因組方法學(xué)研究：全面介紹物種基因組大小、染色體數(shù)目測(cè)定方法、第二代高通量測(cè)序方法、全基因組組裝和基因組注釋方法、基因組比較等生物信息學(xué)分析手段、簡(jiǎn)要闡述重測(cè)序在藥用植物全基因組研究中的應(yīng)用方法。由此，本草基因組學(xué)逐漸形成和完善，包括中草藥結(jié)構(gòu)基因組、轉(zhuǎn)錄組、功能基因組、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組、表觀基因組、宏基因組、基因組輔助分子育種、中藥合成生物學(xué)、中藥基因組學(xué)、中草藥生物信息學(xué)及數(shù)據(jù)庫等內(nèi)容?；诜肿由飳W(xué)和基因組學(xué)的藥用植物鑒別是當(dāng)前研究的活躍領(lǐng)域，用于鑒別的分子生物學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)：AFLP、RFLP、RAPD、DNA微陣列技術(shù)（microarray）、DNA條形碼（barcoding）等，基于基因組鑒別的分子基礎(chǔ)是植物分子系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系反映物種進(jìn)化關(guān)系。在這些技術(shù)當(dāng)中，藥用植物DNA條形碼鑒定策略及關(guān)鍵技術(shù)是最受關(guān)注的方向，中藥材DNA條形碼分子鑒定指導(dǎo)原則已列入《中國藥典》2010年版增補(bǔ)本Ⅲ和《中國藥典》2015年版。

1.2 本草基因組學(xué)的發(fā)展 2015年國際期刊《科學(xué)》增刊詳述“本草基因組解讀傳統(tǒng)藥物的生物學(xué)機(jī)制”，提出本草基因組學(xué)為藥用模式生物、道地藥材研究、基因組輔助育種、中藥合成生物學(xué)、DNA鑒定、基因數(shù)據(jù)庫構(gòu)建等提供理論基礎(chǔ)和技術(shù)支撐（圖2）。目前，藥用植物基因組學(xué)與生物信息學(xué)已經(jīng)進(jìn)入快速發(fā)展階段，必將對(duì)傳統(tǒng)藥物學(xué)產(chǎn)生巨大影響。國內(nèi)外已經(jīng)開展青蒿[7]、丹參[8-15]、西洋參[16]、甘草[17]等多種藥用植物的大規(guī)模轉(zhuǎn)錄組研究?；蚪M序列包含生物的起源、進(jìn)化、發(fā)育、生理以及與遺傳性狀有關(guān)的一切信息，是從分子水平上全面解析各種生命現(xiàn)象的前提和基礎(chǔ)。第二代高通量測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展及第三代單分子測(cè)序技術(shù)的興起使測(cè)序成本大大降低，測(cè)序時(shí)間大大縮短，為本草基因組計(jì)劃的實(shí)施奠定了堅(jiān)實(shí)的技術(shù)基礎(chǔ)。目前，赤芝[6]、紫芝[18]、丹參[19]及鐵皮石斛[20-21]等重要藥用植物的基因組已完成測(cè)序工作并發(fā)表，人參、苦蕎、穿心蓮、紫蘇等中草藥基因組圖譜也完成繪制。

例如為了解析丹參的遺傳背景，陳士林團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國內(nèi)外著名高校和研究機(jī)構(gòu)，通過聯(lián)合測(cè)序技術(shù)完成了丹參基因組圖譜的組裝，丹參基因組的完成代表著首個(gè)鼠尾草屬物種基因組圖譜的成功繪制。進(jìn)化分析顯示丹參與芝麻親緣關(guān)系更近，估計(jì)其分化時(shí)間約6 700萬年前。丹參基因組的發(fā)表推動(dòng)首個(gè)藥用模式植物研究體系的確立。本草基因組學(xué)將開辟中藥研究和應(yīng)用的全新領(lǐng)域，把握歷史性機(jī)遇，將極大提高我國開發(fā)中藥資源的能力，增強(qiáng)我國中藥基礎(chǔ)研究實(shí)力、提高我國中藥研究的自主創(chuàng)新能力，對(duì)于加速中藥現(xiàn)代化進(jìn)程具有重大的戰(zhàn)略性科學(xué)意義，促進(jìn)中藥研究和產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展[22]。本草基因組學(xué)將使中草藥生物學(xué)研究進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代――本草基因組時(shí)代。

1.3 學(xué)科內(nèi)涵和外延 根據(jù)本草基因組學(xué)產(chǎn)生和發(fā)展過程，主要從3個(gè)方面確定學(xué)科的內(nèi)涵，即理論體系、實(shí)驗(yàn)技術(shù)和應(yīng)用方向（圖3）。本草基因組學(xué)形成了高度綜合的理論體系，包括從基因組水平研究本草的九大內(nèi)容：中草藥結(jié)構(gòu)基因組、中草藥功能基因組、中草藥轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組、中藥代謝組、中草藥表觀基因組、中草藥宏基因組、中藥合成生物學(xué)、中藥基因組學(xué)、中草藥生物信息學(xué)等。本草基因組學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法主要包括九大技術(shù)：高通量測(cè)序技術(shù)、遺傳圖譜構(gòu)建技術(shù)、光學(xué)圖譜構(gòu)建技術(shù)、基因文庫構(gòu)建技術(shù)、突變庫構(gòu)建技術(shù)、組織培養(yǎng)與遺傳轉(zhuǎn)化、蛋白質(zhì)分離純化與鑒定技術(shù)、四大波譜技術(shù)及聯(lián)用、基因組編輯技術(shù)等。基于本草基因組學(xué)的理論體系和實(shí)驗(yàn)技術(shù)，形成了該學(xué)科的七大應(yīng)用方向：藥用模式生物研究、闡明道地藥材形成機(jī)制、基因組輔助育種、基因資源保護(hù)和利用、中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)和控制、中藥新藥研發(fā)、指導(dǎo)相關(guān)學(xué)科研究。

本草基因組學(xué)的學(xué)科外延與本草學(xué)、中藥學(xué)、基因組學(xué)、生物信息學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、生藥學(xué)、中藥資源學(xué)、中藥鑒定學(xué)、中藥栽培學(xué)、中藥藥理學(xué)、中藥化學(xué)等密切相關(guān)（圖4）。本草學(xué)和中藥學(xué)為本草基因組學(xué)奠定了深厚的歷史基礎(chǔ)和人文基礎(chǔ)，為本草基因組學(xué)研究對(duì)象的確定提供豐富候選材料，基因組學(xué)和生物信息學(xué)為本草基因組學(xué)提供前沿理論和技術(shù)支撐，分子生物學(xué)、生物化學(xué)、中藥化學(xué)則為本草基因組學(xué)提供基礎(chǔ)理論和基本實(shí)驗(yàn)技術(shù)支持，生藥學(xué)、中藥資源學(xué)、中藥鑒定學(xué)、中藥栽培學(xué)與本草基因組學(xué)互相支撐發(fā)展，各學(xué)科的側(cè)重點(diǎn)不同，中藥藥理學(xué)、中藥化學(xué)為本草基因組學(xué)的應(yīng)用提供技術(shù)支持。與以上各學(xué)科相呼應(yīng)，本草基因組學(xué)促進(jìn)本草學(xué)和中藥學(xué)從經(jīng)典走向現(xiàn)代、從傳統(tǒng)走向前沿，為中醫(yī)藥更好服務(wù)大眾健康提供強(qiáng)大知識(shí)和技術(shù)支撐，擴(kuò)大了基因組學(xué)和生物信息學(xué)的研究對(duì)象和應(yīng)用領(lǐng)域，為分子生物學(xué)、生物化學(xué)、中藥化學(xué)走向?qū)嵺`應(yīng)用提供了生動(dòng)案例，推動(dòng)生藥學(xué)、中藥資源學(xué)、中藥鑒定學(xué)、中藥栽培學(xué)從基因組和分子水平開展研究，為中藥藥理學(xué)的深入研究提供理論和技術(shù)支持。

2 本草基因組學(xué)研究熱

本草基因組學(xué)借助基因組學(xué)研究最新成果，開展中草藥結(jié)構(gòu)基因組、中草藥功能基因組、中草藥轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組、中草藥表觀基因組、中草藥宏基因組、中藥合成生物學(xué)、中藥代謝組、中藥基因組學(xué)、中草藥生物信息學(xué)及數(shù)據(jù)庫等理論研究，同時(shí)對(duì)基因組研究相關(guān)實(shí)驗(yàn)技術(shù)在本草學(xué)中的應(yīng)用與開發(fā)進(jìn)行評(píng)價(jià)，推動(dòng)本草生物學(xué)本質(zhì)的揭示，促進(jìn)遺傳資源、化學(xué)質(zhì)量、藥物療效相互關(guān)系的認(rèn)識(shí)，以下詳細(xì)闡述本草基因組學(xué)的研究內(nèi)容。

2.1 中草藥結(jié)構(gòu)基因組研究 我國藥用資源種類繁多，因此藥用物種全基因組計(jì)劃測(cè)序物種的選擇應(yīng)該綜合考慮物種的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和科學(xué)意義，并按照基因組從小到大、從簡(jiǎn)單到復(fù)雜的順序進(jìn)行測(cè)序研究。在測(cè)序平臺(tái)的選擇上應(yīng)以第二代及第三代高通量測(cè)序平臺(tái)為主，以第一代測(cè)序技術(shù)為輔。近年來，紫芝、赤芝、茯苓、丹參、人參、三七等10余種藥用植物被篩選作為本草基因組計(jì)劃的第一批測(cè)序物種，其中赤芝結(jié)構(gòu)基因組發(fā)表被《今日美國》（USA Today）以“揭秘中國‘仙草’基因組”為題報(bào)道（圖5），丹參基因組?。s600 Mb）、生長周期短、組織培養(yǎng)和遺傳轉(zhuǎn)化體系成熟等原因，被認(rèn)為是研究中藥活性成分生物合成理想的模式植物[23]。丹參全基因組測(cè)序完成已推動(dòng)丹參作為第一個(gè)藥用模式植物研究體系形成。

由于多數(shù)藥用植物都缺乏系統(tǒng)的分子遺傳學(xué)研究，因此在開展全基因組計(jì)劃之前進(jìn)行基因組預(yù)分析非常必要。基因組預(yù)分析的主要內(nèi)容包括：①利用條形碼等技術(shù)對(duì)滿足篩選原則的待測(cè)物種進(jìn)行鑒定[24-25]；②通過觀察有絲分裂中期染色體確定待測(cè)物種的染色體倍性和條數(shù)；③采用流式細(xì)胞術(shù)[26]或脈沖場(chǎng)電泳技術(shù)估測(cè)物種的基因組大小，為測(cè)序平臺(tái)的選擇提供參考；④基因組Survey測(cè)序，在大規(guī)模全基因組深度測(cè)序之前，首先對(duì)所選藥用植物進(jìn)行低覆蓋度的Survey測(cè)序，用來評(píng)價(jià)其基因組大小、復(fù)雜度、重復(fù)序列、GC含量等信息。

遺傳圖譜和物理圖譜在植物復(fù)雜的大基因組組裝中具有重要作用。借助于遺傳圖譜或物理圖譜中的分子標(biāo)記，可將測(cè)序拼接產(chǎn)生的scaffolds按順序定位到染色w上。但遺傳圖譜的構(gòu)建需要遺傳關(guān)系明確的親本和子代株系，因此其在大多數(shù)藥用植物中的應(yīng)用受到限制。物理圖譜描繪DNA上可以識(shí)別的標(biāo)記位置和相互之間的距離（堿基數(shù)目）。最初的物理圖譜繪制多是基于BAC文庫，通過限制性酶切指紋圖譜、熒光原位雜交等技術(shù)將BAC克隆按其在染色體上的順序排列，不間斷地覆蓋到染色體上的一段區(qū)域[27]。如今，光學(xué)圖譜OpGen[28]和單分子光學(xué)圖譜BioNano等[29]依賴于大分子DNA酶切標(biāo)記的方法常用于物理圖譜的繪制。

隨著第二代測(cè)序技術(shù)的快速發(fā)展，用于短序列拼接的生物信息學(xué)軟件大量涌現(xiàn)，常用軟件包括Velvet[30]， Euler[31]， SOAPdenovo2[32]， CAP3[33]等。基因組草圖組裝完成后，可利用生物信息學(xué)方法對(duì)基因組進(jìn)行分析和注釋，為后續(xù)功能基因組研究提供豐富的資源。例如，可以通過GeneScan[34]， FgeneSH[35]等工具發(fā)現(xiàn)和預(yù)測(cè)基因，利用BLAST同源序列比對(duì)或InterProScan[36]結(jié)構(gòu)域搜索等方法對(duì)基因進(jìn)行注釋，利用GO分析對(duì)基因進(jìn)行功能分類[37]，利用KEGG對(duì)代謝途徑進(jìn)行分析等[38]。

2.2 中草藥功能基因組研究 根據(jù)全基因組序列和結(jié)構(gòu)信息，中草藥功能基因組研究充分利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等方法，對(duì)藥用植物的功能基因進(jìn)行發(fā)掘和鑒定，研究內(nèi)容主要集中于構(gòu)建模式藥用植物平臺(tái)、次生代謝產(chǎn)物合成途徑和調(diào)控機(jī)制的解析、抗病抗逆等優(yōu)良農(nóng)藝性狀遺傳機(jī)制的揭示等。

擬南芥、水稻等重要模式植物均具有大規(guī)模的T-DNA 插入突變體庫，利用這些突變體庫發(fā)掘了大量生長發(fā)育、抗逆性、代謝相關(guān)的重要基因。丹參等模式藥用植物全基因組序列和大規(guī)模突變體庫的建立將為藥用植物研究提供豐富的資源和材料，從而推動(dòng)藥用植物功能基因研究， 尤其是次生代謝途徑相關(guān)基因的鑒定進(jìn)程，突變體庫中的一些具有抗逆、抗病、高產(chǎn)等優(yōu)良性狀的突變株系以及轉(zhuǎn)基因植株也是良好的新種質(zhì)資源。藥用植物有效成分的生物合成途徑和調(diào)控方面的研究還很薄弱，主要集中在長春花、青蒿和甘草等少數(shù)物種，一些具有重大商業(yè)價(jià)值的天然藥物，如紫杉醇、長春堿、喜樹堿等生物合成途徑至今還未被完全解析，已有報(bào)道多采用單基因研究策略。本草基因組學(xué)為次生代謝途徑相關(guān)基因的“批量化”發(fā)掘奠定基礎(chǔ)，對(duì)次生代謝產(chǎn)物的生物合成及代謝工程等應(yīng)用領(lǐng)域產(chǎn)生重要影響。

與生長發(fā)育、抗逆抗病、重要遺傳性狀及種質(zhì)性狀控制相關(guān)的基因是藥用植物重要的功能基因，利用基因組注釋信息，發(fā)掘優(yōu)良基因，運(yùn)用基因工程的手段打破生殖隔離，培育活性成分含量高的具有優(yōu)良農(nóng)藝性狀的新品種，為活性成分的大量提取和廣泛臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)[39]。中草藥結(jié)構(gòu)基因組將為轉(zhuǎn)錄組分析和基因組重測(cè)序研究提供參考序列，通過對(duì)種內(nèi)或品種間種群個(gè)體的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序和重測(cè)序可快速、準(zhǔn)確、大規(guī)模地發(fā)現(xiàn)SNP，SSR，InDel等分子標(biāo)記，加速分子標(biāo)記和優(yōu)良性狀的遺傳連鎖研究，快速發(fā)現(xiàn)藥用植物的表型、生理特征與基因型的關(guān)系，提高育種工作效率[39]。

2.3 中藥組學(xué)其他研究 中草藥轉(zhuǎn)錄組學(xué)是中草藥功能基因組學(xué)的重要研究內(nèi)容，是在整體水平上研究中草藥某一生長階段特定組織或細(xì)胞中全部轉(zhuǎn)錄本的種類、結(jié)構(gòu)和功能以及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的科學(xué)。中草藥轉(zhuǎn)錄組研究為鑒定中草藥植物生長發(fā)育及抗病抗逆等優(yōu)良性狀相關(guān)的基因功能提供基礎(chǔ)[40-41]。目前，在多數(shù)中草藥植物無法進(jìn)行全基因組測(cè)序的情況下，轉(zhuǎn)錄表達(dá)譜研究成為比較基因序列、鑒定基因表達(dá)的一種快速方法。通過對(duì)中草藥不同組織部位、不同生長時(shí)期、不同生長環(huán)境下的轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行比較分析，可有效發(fā)掘參與中草藥植物生長發(fā)育及抗病抗逆等優(yōu)良性狀相關(guān)基因。

中藥蛋白質(zhì)組學(xué)是將蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于中藥研究領(lǐng)域，一方面通過比較對(duì)照細(xì)胞或動(dòng)物組織的蛋白質(zhì)表達(dá)譜和給予中藥后蛋白質(zhì)表達(dá)譜的差異，可找到中藥的可能靶點(diǎn)相關(guān)蛋白質(zhì)，另一方面不同中草藥及其不同組分例如根莖葉中蛋白質(zhì)組的差異，以評(píng)價(jià)中草藥活性成分與其生長過程中蛋白組變化的關(guān)系，尋找中藥高活性的機(jī)制。不同于其他蛋白質(zhì)組學(xué)，中藥蛋白質(zhì)組學(xué)的研究對(duì)象為中草藥本身及用中藥（單體化合物、中藥組份或復(fù)方）處理后的生物體（細(xì)胞或組織），發(fā)現(xiàn)中藥的有效成分及作用機(jī)制。中藥蛋白質(zhì)組學(xué)的研究目標(biāo)包括：中藥藥物作用靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)，特別是中藥復(fù)方的多靶點(diǎn)效應(yīng)，蛋白質(zhì)組學(xué)能更好發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方的多種靶點(diǎn)，研究中藥植物蛋白質(zhì)組成差異，闡明中藥作用機(jī)制及中藥毒理作用機(jī)制，以及為中藥配伍提供科學(xué)依據(jù)。

中藥代謝組學(xué)結(jié)合中草藥結(jié)構(gòu)基因組解析代謝物的合成途徑、代謝物網(wǎng)絡(luò)及調(diào)控機(jī)理，研究內(nèi)容主要包括藥用植物的鑒別和質(zhì)量評(píng)價(jià)，藥用植物品種選育及抗逆研究，初生、次生代謝途徑解析，代謝網(wǎng)絡(luò)、代謝工程研究及合成生物學(xué)研究等幾個(gè)方面，最終為藥用植物品種選育、創(chuàng)新藥物研發(fā)和質(zhì)量安全性評(píng)價(jià)奠定基礎(chǔ)。

中藥基因組學(xué)從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，研究基因及其突變體對(duì)不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異的影響，以此平臺(tái)指導(dǎo)藥物開發(fā)及合理用藥，為提高藥物的安全性和有效性，避免不良反應(yīng)，減少藥物治療費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療提供重要信息和技術(shù)保障。例如，Sertel等[42]經(jīng)基因檢測(cè)得出53/56的基因上游位置包含一個(gè)或多個(gè)c-Myc/Max結(jié)合位點(diǎn)，c-Myc和Max介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄控制基因表達(dá)可能有助于提高青蒿琥酯對(duì)癌細(xì)胞的治療效果[43]。又如，銀杏具有顯著的誘導(dǎo)CYP2C19活性效應(yīng)，研究顯示不同CYP2C19基因型個(gè)體，銀杏與奧美拉唑（omeprazole，廣泛使用的CYP2C19底物）存在潛在的中西藥互作關(guān)系。Chen等 [44]研究了健康志愿者體內(nèi)六味地黃丸潛在的中-西藥相互作用以及是否受基因型影響。

中草藥表觀基因?qū)W是針對(duì)本草基因組計(jì)劃中具有重要經(jīng)濟(jì)價(jià)值的藥用植物和代表不同次生代謝途徑的模式藥用植物開展表觀基因組學(xué)研究。研究內(nèi)容主要包含4個(gè)領(lǐng)域：分別是DNA甲基化、蛋白質(zhì)共價(jià)修、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA調(diào)控。中草藥表觀基因組學(xué)將通過研究重要中藥材（藥用生物）的基因組信息及其表觀遺傳信息變化，探索環(huán)境與基因、基因與基因的相互作用，解析哪些基因受到環(huán)境因素的影響而出現(xiàn)表觀遺傳變化可能提高中藥材的藥效品質(zhì)，哪些表觀遺傳信息影響中藥的性味等。

中草藥宏基因組學(xué)是以多種微生物基因組為研究對(duì)象，對(duì)藥材生長環(huán)境中微生物的多樣性、種群結(jié)構(gòu)、進(jìn)化關(guān)系、功能活性以及微生物與藥材生長相互協(xié)作關(guān)系進(jìn)行研究的一門學(xué)科，對(duì)于幫助解決中草藥連作障礙等現(xiàn)實(shí)問題具有重要指導(dǎo)作用。

藥用模式生物研究體系的確立是本草基因組學(xué)的重大貢獻(xiàn)，該體系具有模式生物的共同特征。從一般生物學(xué)屬性上看，通常具有世代周期較短、子代多，表型穩(wěn)定等特征。從遺傳資源看，基因組相對(duì)較小，易于進(jìn)行全基因組測(cè)序，遺傳轉(zhuǎn)化相對(duì)容易。從藥用特點(diǎn)看，需適于次生代謝產(chǎn)物生物合成和生產(chǎn)研究。

3 本草基因組學(xué)的實(shí)踐應(yīng)用

本草基因組學(xué)作為前沿科學(xué)，具有很強(qiáng)的理論性，同時(shí)該學(xué)科涉及的技術(shù)方法和理論對(duì)中醫(yī)藥實(shí)踐具有巨大的指導(dǎo)意義。例如，基于中草藥結(jié)構(gòu)基因組開發(fā)的DNA條形碼分子鑒定技術(shù)被國際期刊《生物技術(shù)前沿》以題為“草藥鑒定從形態(tài)到DNA的文藝復(fù)興”發(fā)表，將給傳統(tǒng)中藥鑒定帶來革命性影響；基于中草藥功能基因組和表觀基因組研究闡明道地藥材的形成機(jī)制，將對(duì)優(yōu)質(zhì)中藥生產(chǎn)和栽培技術(shù)的改進(jìn)提供指導(dǎo)；基于本草基因組學(xué)構(gòu)建的基因數(shù)據(jù)庫、代謝物數(shù)據(jù)庫、蛋白數(shù)據(jù)庫等，以及開發(fā)的相關(guān)生物信息學(xué)方法，將為中藥藥理學(xué)、中藥化學(xué)、新藥開發(fā)等提供戰(zhàn)略資源；基于合成生物學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的異源生產(chǎn)，具有環(huán)境友好、低耗能、低排放等優(yōu)點(diǎn)，將為天然藥物研發(fā)提供全新方式。

3.1 道地藥材的生物學(xué)本質(zhì)研究 道地藥材是優(yōu)質(zhì)藥材的代表，既受遺傳因素的控制，又受環(huán)境條件的影響。組學(xué)技術(shù)可提供有用工具闡明道地藥材的分子機(jī)制，例如，道地藥材“沙漠人參”肉蓯蓉Cistanche deserticola是中國最具特色的干旱區(qū)瀕危藥用植物和關(guān)鍵物種，新疆和內(nèi)蒙古是其重要主產(chǎn)區(qū)和傳統(tǒng)道地產(chǎn)區(qū)，研究表明，內(nèi)蒙古阿拉善和新疆北疆是肉蓯蓉兩大生態(tài)適宜生產(chǎn)集中區(qū)（2類生態(tài)型），黃林芳等[45]對(duì)兩大產(chǎn)區(qū)肉蓯蓉化學(xué)成分、分子地理標(biāo)識(shí)及生態(tài)因子進(jìn)行考察。應(yīng)用UPLC-Q-TOF/MS技術(shù)對(duì)肉蓯蓉苯乙醇苷及環(huán)烯醚萜苷類成分進(jìn)行分析；基于psbA-trnH序列對(duì)不同產(chǎn)地肉蓯蓉進(jìn)行分子鑒別及分析；通過“中國氣象科學(xué)數(shù)據(jù)共享服務(wù)網(wǎng)”，獲得兩大產(chǎn)區(qū)包括溫度、水分、光照等生態(tài)因子數(shù)據(jù)；運(yùn)用生物統(tǒng)計(jì)、數(shù)量分類等分析方法，對(duì)肉蓯蓉進(jìn)行生態(tài)型劃分。UPLC-Q-TOF/MS分析表明，內(nèi)蒙古與新疆產(chǎn)肉蓯蓉明顯不同，鑒定出16種成分，其中2′-乙酰毛蕊花糖苷可作為區(qū)分兩大產(chǎn)地肉蓯蓉的指標(biāo)成分；psbA-trnH序列比對(duì)分析發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉不同產(chǎn)地間序列位點(diǎn)存在差異，新疆產(chǎn)肉蓯蓉在191位點(diǎn)為G，內(nèi)蒙古產(chǎn)則為A，NJ tree分析表明，肉蓯蓉2個(gè)產(chǎn)地明顯分為2支，差異顯著；生態(tài)因子數(shù)據(jù)亦表明，肉蓯蓉的兩大氣候地理分布格局，為研究不同生態(tài)區(qū)域中藥生態(tài)型及品質(zhì)變異的生物學(xué)本質(zhì)提供了一種新思路，也為深化道地藥材理論研究奠定重要基礎(chǔ)。

另外，針對(duì)同一藥材在不同種植區(qū)域，開展中草藥表觀基因組研究，明確不同生產(chǎn)區(qū)域的遺傳變異，特別是環(huán)境不同對(duì)藥材表觀遺傳的修飾作用，包括DNA甲基化修飾、小RNA測(cè)序分析、染色質(zhì)免疫共沉淀分析等。此外，土壤微生物也是道地藥材生長環(huán)境中的重要因素。采用宏基因組分析土壤微生物群落，為揭示土壤微生物和藥材生長的相互作用提供依據(jù)。

3.2 中藥分子標(biāo)記用于中藥質(zhì)量控制研究 本草基因組和功能基因組研究為開發(fā)藥材分子標(biāo)記提供了豐富基因資源?；诨蚪M的分子標(biāo)記有AFLP， ISSR， SNP等，基于轉(zhuǎn)錄組的分子標(biāo)記有SSR等。當(dāng)前國際上最受關(guān)注的分子標(biāo)記是DNA條形碼，已經(jīng)構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)操作流程和數(shù)據(jù)庫、鑒定軟件，可廣泛應(yīng)用于中藥企業(yè)、藥房、研究院所和大專院校等。中藥材DNA條形碼分子鑒定指導(dǎo)原則已被納入《中國藥典》，植物藥材以ITS2序列為主、psbA-trnH為輔助序列，動(dòng)物藥材以COI序列為主、ITS2為輔助序列，在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開發(fā)了質(zhì)體基因組作為超級(jí)條形碼對(duì)近緣物種或栽培品種進(jìn)行鑒定。該體系可廣泛應(yīng)用于中藥材種子種苗、中藥材、中藥超微破壁飲片、中成藥等鑒定，已出版專著《中國藥典中藥材DNA條形碼標(biāo)準(zhǔn)序列》和《中藥DNA條形碼分子鑒定》。

3.3 本草基因資源的保護(hù)與利用 隨著本草基因組研究的發(fā)展，本草遺傳信息快速增加，靈芝基因組論文被Nature China網(wǎng)站選為中國最佳研究（圖6），迫切需要一個(gè)通用平臺(tái)整合所有組學(xué)數(shù)據(jù)。數(shù)個(gè)草藥數(shù)據(jù)庫已經(jīng)被建立，例如草藥基因組數(shù)據(jù)庫（http：//）、轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫（http：//medicinalplantgenomics.msu.edu）、草藥DNA條形碼數(shù)據(jù)庫（http：///en）、代謝途徑數(shù)據(jù)庫（http：//）等。但是這些數(shù)據(jù)庫缺乏長期維護(hù)，對(duì)使用者要求具備一定生物信息學(xué)技能。因此整合DNA和蛋白質(zhì)序列、代謝組成分信息，方便使用的大數(shù)據(jù)庫十分必要和迫切。進(jìn)一步提升生物信息分析方法，更好地利用基因組和化學(xué)組信息解析次生代謝產(chǎn)物的生物合成途徑，將有助于有效設(shè)計(jì)和尋找植物和真菌藥物。

利用簡(jiǎn)化基因組測(cè)序技術(shù)獲得數(shù)以萬計(jì)的多態(tài)性標(biāo)記。通過高通量測(cè)序及信息分析，快速鑒定高標(biāo)準(zhǔn)性的變異標(biāo)記（SNPs），已廣泛應(yīng)用于分子育種、系統(tǒng)進(jìn)化、種質(zhì)資源鑒定等領(lǐng)域。利用該技術(shù)可以篩選抗病株的特異SNPs位點(diǎn)，建立篩選三七抗病品種的遺傳標(biāo)記，輔助系統(tǒng)選育，有效的縮短育種年限。通過系統(tǒng)選育的方法獲得的抗病群體，并采用RAD-Seq技術(shù)篩選抗病株的SNPs位點(diǎn)，為基因組輔助育種提供遺傳標(biāo)記，進(jìn)而有效縮短了三七的育種年限，加快育種進(jìn)程。利用遺傳圖譜識(shí)別影響青蒿產(chǎn)量的基因位點(diǎn)取得突破，于《科學(xué)》[7]，該文基于轉(zhuǎn)錄組及田間表型數(shù)據(jù)，通過構(gòu)建遺傳圖譜識(shí)別影響青蒿素產(chǎn)量的位點(diǎn)。青蒿植株表型的變異出現(xiàn)在Artemis的F1譜系中，符合高水平的遺傳變異。Graham等[7]發(fā)現(xiàn)與青蒿素濃度相關(guān)的QTL分別為LG1，LG4及 LG9（位于C4）。在開發(fā)標(biāo)記位點(diǎn)用于育種的同時(shí)，Graham等檢測(cè)了23 000株植株的青蒿素含量，這些植株是青蒿的F1種子經(jīng)甲基磺酸乙酯誘變后于溫室培養(yǎng)12周的F2、F3代。結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)誘變后的材料大約每4.5 Mb有一個(gè)突變，其變異頻率小于Artemis中的每1/104堿基對(duì)的SNP多態(tài)性。該方法能夠識(shí)別攜帶有益變異的個(gè)體（來源于甲基磺酸乙酯誘變處理），同時(shí)亦能識(shí)別遺傳背景獲得提升的個(gè)體（由于自然變異而導(dǎo)致有益等位基因分離的個(gè)體）。Graham等也檢測(cè)高產(chǎn)F2代植株青蒿素的含量：盡管F2的植株雜合性較低，但其青蒿素含量比UK08 F1群體植株的含量高。另外，Graham等驗(yàn)證了基于田間試驗(yàn)獲得與青蒿素含量相關(guān)的QTL在溫室培育的高產(chǎn)植株中高效表達(dá)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，大量分離畸變有利于有益的等位基因（位于C4 LG1且與青蒿素產(chǎn)量相關(guān)的QTL）。這些數(shù)據(jù)證實(shí)了QTL及其對(duì)青蒿素產(chǎn)量的影響，同時(shí)也證明了基因型對(duì)于溫室及田間培育的青蒿材料具有極大影響。

3.4 中藥合成生物學(xué)研究 結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的中藥藥用活性成分是中藥材發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是新藥發(fā)現(xiàn)的重要源泉。然而許多中藥材在開發(fā)和使用的過程中往往面R一系列難題，如許多藥材生長受環(huán)境因素影響較大；有些珍稀藥材生長緩慢，甚至難以人工種植；大多數(shù)藥用活性成分在中藥材中含量低微，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，化學(xué)合成困難；傳統(tǒng)的天然提取或者人工化學(xué)合成的方法難以滿足科研和新藥研發(fā)的需求，中藥合成生物學(xué)將是解決這一矛盾的有效途徑。中藥合成生物學(xué)是在本草基因組研究基礎(chǔ)上，對(duì)中藥有效成分生物合成相關(guān)元器件進(jìn)行發(fā)掘和表征，借助工程學(xué)原理對(duì)其進(jìn)行設(shè)計(jì)和標(biāo)準(zhǔn)化，通過在底盤細(xì)胞中裝配與集成，重建生物合成途徑和代謝網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)藥用活性成分的定向、高效的異源合成，從而提升我國創(chuàng)新性藥物的研發(fā)能力和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際核心競(jìng)爭(zhēng)力[40]。

隨著基于高通量測(cè)序的中草藥結(jié)構(gòu)基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究的快速發(fā)展，利用生物信息學(xué)技術(shù)和功能基因組學(xué)方法從大量中藥原物種的遺傳信息中篩選和鑒定出特定次生代謝途徑的酶編碼基因，將極大加快次生代謝途徑的解析進(jìn)程，為中藥合成生物學(xué)研究奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。通過優(yōu)化密碼子偏好性、提高關(guān)鍵酶編碼基因的表達(dá)量、下調(diào)或抑制代謝支路等方法來優(yōu)化和改造異源代謝途徑， 按人們實(shí)際需求獲取藥用活性成分[40]。

3.5 中藥作用靶點(diǎn)與個(gè)性化治療 中藥蛋白質(zhì)組學(xué)將蛋白組學(xué)技術(shù)應(yīng)用于中藥研究領(lǐng)域，對(duì)尋找中藥的可能靶點(diǎn)和闡明中藥有效成分作用機(jī)制具有重要意義。譬如，蔣建東教授團(tuán)隊(duì)在小檗堿降血脂研究中開展的突出工作[46]，以及Pan等[47]利用蛋白組學(xué)技術(shù)分析丹參酮ⅡA對(duì)宮頸癌Caski細(xì)胞的抑制作用，發(fā)現(xiàn)C/EBP同源蛋白和細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1參與丹參酮ⅡA的抑癌作用。對(duì)于中藥復(fù)方的相關(guān)作用靶點(diǎn)也有報(bào)道，Nquyen-Khuong等[48]探討了由栝樓、大豆、中藥五味子和西地格絲蘭提取物組成的混合物作用于人膀胱癌細(xì)胞后蛋白質(zhì)組的表達(dá)譜變化，鑒定了多種與能量代謝、細(xì)胞骨架、蛋白質(zhì)降解以及腫瘤抑制相關(guān)的蛋白。

青蒿素及其衍生物青蒿琥酯表現(xiàn)出明顯的體內(nèi)外抗腫瘤活性，但其抗腫瘤的分子機(jī)制并不明確。研究者采用了基因芯片技術(shù)，在轉(zhuǎn)錄水平解析青蒿琥酯抗腫瘤相關(guān)的基因。再將表達(dá)譜數(shù)據(jù)導(dǎo)入信號(hào)通路分析和轉(zhuǎn)錄因子分析，結(jié)果表明c-Myc/Max可能是作為腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)青蒿琥酯效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，這一結(jié)果可能指導(dǎo)針對(duì)不同個(gè)體采用不同的治療策略[42]。由于銀杏具有顯著的誘導(dǎo)CYP2C19活性效應(yīng)，通過研究不同CYP2C19基因型健康中國人個(gè)體，銀杏與奧美拉唑（omeprazole，廣泛使用的CYP2C19底物）潛在的中西藥互作關(guān)系。結(jié)果顯示，銀杏誘導(dǎo)CYP2C19基因型模式依賴的奧美拉唑羥基化反應(yīng)，隨后降低5-羥基奧美拉唑腎臟清除率。銀杏和奧美拉唑或其他CYP2C19底物共同服用可顯著減弱其藥效，還需更多證據(jù)支持[49]。這一研究證實(shí)個(gè)體化治療基于人體基因差異，可能發(fā)揮更好療效。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Sanger F， Air G M， Barrell B G， et al. Nucleotide sequence of bacteriophageφX174 DNA[J]. J Mol Biol， 1978， 125（2）：225.

[2]Sachidanandam R， Weissman D， Schmidt S C， et al. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms[J]. Nature， 2001， 409（6822）：928.

[3]Venter J C， Adams M D， Sutton G G， et al. Shotgun sequencing of the human genome[J]. Science， 1998， 280（5369）：1540.

[4]Initiative A G. Analysis of the genome sequence of the flowering plant Arabidopsis thaliana[J]. Nature， 2000， 408（6814）：796.

[5]中國藥材公司.中國中藥資源 [M]. 北京：科學(xué)出版社， 1995.

[6]Chen S， Xu J， Liu C， et al. Genome sequence of the model medicinal mushroom Ganoderma lucidum[J]. Nat Commun， 2012， 3（2）：177.

[7]Graham I A， Besser K， Blumer S， et al. The genetic map of Artemisia annua L. identifies loci affecting yield of the anti-malarial drug artemisinin [J]. Science， 2010， 327： 328.

[8]Yan Y， Wang Z， Tian W， et al. Generation and analysis of expressed sequence tags from the medicinal plant Salvia miltiorrhiza[J]. Sci Chin Life Sci， 2010， 53（2）：273.

[9]李瀅，孫超，羅紅梅，等. 基于高通量測(cè)序454 GS FLX的丹參轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2010， 45（4）：524.

[10]Hua W， Zhang Y， Song J， et al. De novo transcriptome sequencing in Salvia miltiorrhiza to identify genes involved in the biosynthesis of active ingredients [J]. Genomics， 2011， 98（4）：272.

[11]Yang L， Ding G， Lin H， et al. Transcriptome analysis of medicinal plant Salvia miltiorrhiza and identification of genes related to tanshinone biosynthesis[J]. PLoS ONE， 2013， 8（11）：e80464.

[12]Luo H， Zhu Y， Song J， et al. Transcriptional data mining of Salvia miltiorrhiza in response to methyl jasmonate to examine the mechanism of bioactive compound biosynthesis and regulation[J]. Physiol Plantarum， 2014， 152（2）：241.

[13]Ge Q， Zhang Y， Hua W P， et al. Combination of transcriptomic and metabolomic analyses reveals a JAZ repressor in the jasmonate signaling pathway of Salvia miltiorrhiza [J]. Sci Rep， 2015， 5： 14048.

[14]Gao W， Sun H X， Xiao H， et al. Combining metabolomics and transcriptomics to characterize tanshinone biosynthesis in Salvia miltiorrhiza [J]. BMC Genomics， 2014， 15：73.

[15]Xu Z， Peters R J， Weirather J， et al. Full-length transcriptome sequences and splice variants obtained by a combination of sequencing platforms applied to different root tissues of Salvia miltiorrhiza， and tanshinone biosynthesis [J]. Plant J， 2015， 82（6）：951.

[16]Sun C， Li Y， Wu Q， et al. De novo sequencing and analysis of the American ginseng root transcriptome using a GS FLX Titanium platform to discover putative genes involved in ginsenoside biosynthesis [J]. BMC Genomics， 2010， 11：262.

[17]Li Y， Luo H M， Sun C， et al. EST analysis reveals putative genes involved in glycyrrhizin biosynthesis [J]. BMC Genomics， 2010， 11： 268.

[18]Zhu Y J， Xu J， Sun C， et al. Chromosome-level genome map provides insights into diverse defense mechanisms in the medicinal fungus Ganoderma sinense [J]. Sci Rep， 2015， 5：11087.

[19]Xu H， Song J Y， Luo H M， et al. Analysis of the genome sequence of the medicinal plant Salvia miltiorrhiza[J]. Mol Plant， 2016， 9： 949.

[20]Liang Y， Xiao W， Hui L， et al. The genome of Dendrobium officinale， illuminates the biology of the important traditional Chinese orchid herb [J]. Mol Plant， 2014， 8（6）：922.

[21]Zhang G Q， Xu Q， Bian C， et al. The Dendrobium catenatum Lindl.genome sequence provides insights into polysaccharide synthase， floral development and adaptive evolution [J]. Sci Rep， 2016， 6： 19029.

[22]士林，何柳，劉明珠，等. 本草基因組方法學(xué)研究[J].世界科學(xué)技術(shù)，2010， 12（3）：316.

[23]宋經(jīng)元，羅紅梅，李春芳，等. 丹參藥用模式植物研究探討 [J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2013， 48（7）：1099.

[24]Chen S L， Yao H， Han J P， et al. Validation of the ITS2 region as a novel DNA barcode for identifying medicinal plant species [J]. PLoS ONE， 2010， 5（1）：e8613.

[25]Pang X H， Song J Y， Zhu Y J， et al. Applying plant DNA barcodes for Rosaceae species identification [J]. Cladistics， 2011， 27： 165.

[26]Dolezel J， Greilhuber J， Suda J. Estimation of nuclear DNA content in plants using flow cytometry [J]. Nat Protoc， 2007， 2（9）：2233.

[27]Vu G T， Dear P H， Caligari P D， et al. BAC-HAPPY mapping （BAP mapping）： a new and efficient protocol for physical mapping [J]. PLoS ONE， 2010， 5： e9089.

[28]Microbial genetic analysis-OpGen[EB/OL]. [2016-10-16]. http：///.

[29]Bionano genomics――whole genome mapping with the irys system[EB/OL]. [2016-10-16]. http：///.

[30]Zerbino D R， Birney E. Velvet： algorithms for de novo short read assembly using de Bruijn graphs [J]. Genome Res， 2008， 18（5）：821.

[31]Chaisson M J， Pevzner P A. Short read fragment assembly of bacterial genomes [J]. Genome Res， 2008， 18（2）：324.

[32]Luo R， Liu B， Xie Y， et al. SOAPdenovo2： an empirically improved memory-efficient short-read de novo， assembler [J]. Gigascience， 2012， 1（1）：18.

[33]Huang X， Madan A. CAP3： a DNA sequence assembly program [J]. Genome Res， 1999， 9（9）：868.

[34]Lynn A M， Jain C K， Kosalai K， et al. An automated annotation tool for genomic DNA sequences using GeneScan and BLAST [J]. J Genet， 2001， 80： 9

[35]Solovyev V， Kosarev P， Seledsov I， et al. Automatic annotation of eukaryotic genes， pseudogenes and promoters [J]. Genome Biol， 2006， 7（Suppl 1）： S10.

[36]Zdobnov E M， Apweiler R. InterProScan――an integration platform for the signature recognition methods in InterPro [J]. Bioinformatics， 2001， 17（9）：847.

[37]Joslyn C A， Mniszewski S M， Fulmer A， et al. The gene ontology categorizer [J]. Bioinformatics， 2004， 20（1）：169.

[38]Kanehisa M， Goto S， Hattori M， et al. From genomics to chemical genomics： new developments in KEGG [J]. Nucleic Acids Res， 2006， 34：354.

[39]士林，孫永珍，徐江，等. 本草基因組計(jì)劃研究策略[J]. 藥學(xué)學(xué)報(bào)， 2010， 45 （7）， 807.

[40]陳士林， 朱孝軒， 李春芳， 等. 中藥基因組學(xué)與合成生物學(xué)[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2012， 47 （8）： 1070.

[41]Chen S L， Song J Y， Sun C， et al. Herbal genomics： examining the biology of traditional medicines [J]. Science， 2015， 347 （6219 Suppl）： S27.

[42]Sertel S， Eichhorn T， Simon C H， et al.Pharmacogenomic identification of c-Myc/Max-regulated genes associated with cytotoxicity of artesunate towards human colon， ovarian and lung cancer cell lines [J]. Molecules， 2010， 15（4）： 2886.

[43]Scherf U， Ross D T， Waltham M， et al.A gene expression database for the molecular pharmacology of cancer [J]. Nat Genet， 2000， 24（3）： 236.

[44]Chen Y， Ouyang D S， Kang Z， et al. Effect of a traditional Chinese medicine Liu Wei Di Huang Wan on the activities of CYP2C19， CYP2D6 and CYP3A4 in healthy volunteers [J]. Xenobiotica， 2012， 42（6）： 596.

[45]S林芳，鄭司浩，武拉斌，等. 基于化學(xué)成分及分子特征中藥材肉蓯蓉生態(tài)型研究 [J]. 中國科學(xué)： 生命科學(xué)， 2014， 44（3）： 318.

[46]Kong W， Wei J， Abidi P， et al. Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins [J].Nat Med， 2004， 10（12）：1344.

[47]Pan T L， Wang P W， Hung Y C， et al. Proteomic analysis reveals tanshinone ⅡA enhances apoptosis of advanced cervix carcinoma CaSki cells through mitochondria intrinsic and endoplasmic reticulum stress pathways [J].Proteomics， 2013， 13（23/24）：3411.

表觀遺傳學(xué)的概念范文第5篇

[關(guān)鍵詞] 中藥質(zhì)量標(biāo)志物；網(wǎng)通虹勢(shì)；藥效物質(zhì)；質(zhì)量

[Abstract] The effect of Chinese medicine （CM） compound prescription is the combined action results of single herbs based on the basic theory of Chinese medicine， and its function embodies the characteristics of multi components， multi targets and comprehensive effects. It is difficult to study the therapeutic material， establish quality standards or determine Q-marker， so we can′t strictly monitor the quality of the whole process of CM. The identification of Q-marker has a profound influence on the whole process of the pharmaceutical engineering of CM. The scattered effect of CM multi-components is regarded as the integral action of the parent nucleus group by the metabolic rule of co-network compatibility and rainbow potential （CCRP）. The rule can be used to communicate the individual components and macro components， to reveal the metabolism of CM in organism body and basic law of information exchange， thus revealing the action law of CM on human body. Through the systematic analysis of the Q-marker′s guidance to the development of CM and its relationship with the metabolic rule of CCRP， we try to provide some ideas for the identification of Q-marker.

[Key words] Q-marker； co-network compatibility and rainbow potential； therapeutic material； quality

中藥復(fù)方不僅是中醫(yī)治病的物質(zhì)基礎(chǔ)，更是中醫(yī)藥基本理論的物質(zhì)載體，中藥復(fù)方的作用機(jī)制亦是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵問題之一，中藥復(fù)方療效是建立在單味中藥基礎(chǔ)上按中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論依法遣藥組方治病的結(jié)果，亦是單味中藥有效成分群相互配伍，多靶點(diǎn)、多層次綜合作用的結(jié)果，因此要闡明中藥復(fù)方作用機(jī)制，首先就要回答中藥多成分進(jìn)入體內(nèi)的代謝規(guī)律問題，闡明復(fù)方成分在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄諸環(huán)節(jié)的藥效動(dòng)力學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律；也就是要回答中藥多成分在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，這些代x產(chǎn)物與原成分綜合構(gòu)成了中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此，只有全面考慮復(fù)方成分及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物才能尋找到全面準(zhǔn)確代表中藥質(zhì)量的代表性物質(zhì)。中藥成分不是在化學(xué)實(shí)驗(yàn)室雕鑿而是大自然鬼斧神工的產(chǎn)物，是由植物體的酶系統(tǒng)尤其是CYP450系主導(dǎo)而生[1]，其成分體現(xiàn)原植物遺傳信息，體現(xiàn)遺傳多樣性，而人體同植物一樣具有一套生物界遺傳信息與氨基酸編碼系統(tǒng)，故中藥復(fù)方成分群進(jìn)入人體，被人體的代謝酶系特別是CYP450酶系代謝，并與原植物代謝酶相似的人體內(nèi)受體靶點(diǎn)產(chǎn)生誘導(dǎo)、抑制和不可逆等反應(yīng)，按“質(zhì)量作用定律”人體必然向與中藥藥性相同的方向移動(dòng)，達(dá)到中醫(yī)“熱者寒治、寒者熱治、虛者補(bǔ)之、實(shí)者瀉之”的反治互補(bǔ)作用。前期本課題組已結(jié)合一系列中藥代謝現(xiàn)象所提示的中藥成分代謝規(guī)律與化學(xué)藥品有很大不同，再結(jié)合中藥原植物成分的代謝合成、成分種類、同母群生等特征，提出了中藥成分群體內(nèi)代謝過程可能存在“網(wǎng)通虹勢(shì)”規(guī)律。

1 中藥質(zhì)量標(biāo)志物的提出與應(yīng)用

中藥多復(fù)方用藥，且單味藥材中亦含有多種成分，因此，中藥材及中藥產(chǎn)品（飲片、提取物、湯劑及其他中成藥制劑）的物質(zhì)基礎(chǔ)難以簡(jiǎn)單闡明，質(zhì)量控制過程中指標(biāo)成分難以確定，難以明確哪些成分可以較好的對(duì)中藥進(jìn)行表征，針對(duì)于此，劉昌孝院士等[2]提出了“中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）”的新概念。該概念的提出及研究著眼于中藥生產(chǎn)全過程的物質(zhì)基礎(chǔ)的特有、差異、動(dòng)態(tài)變化和質(zhì)量的傳遞性、溯源性，以建立中藥全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系，進(jìn)而推動(dòng)中藥標(biāo)準(zhǔn)化研究工作。該概念的提出對(duì)促進(jìn)中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和監(jiān)控具有重要指導(dǎo)意義。

1.1 Q-marker與中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究 目前中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)雖尚未完整闡明，但已取得較大成果，出現(xiàn)了如霰彈理論、藥物能量理論、疾病濃縮效應(yīng)、功能組分、廣義成分論、體內(nèi)直接物質(zhì)基礎(chǔ)及超分子化學(xué)的作用 [3-6]等一系列理論和假說，從多角度、多層次闡述了中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，促進(jìn)了中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的發(fā)展。本課題組在前期研究中亦發(fā)現(xiàn)中藥成分代謝規(guī)律與化學(xué)藥品有很大不同，中藥成分群體內(nèi)代謝過程可能存在“網(wǎng)通虹勢(shì)”規(guī)律[7]，這與中藥Q-marker的概念有極大契合，原成分、代謝成分、成分之間的結(jié)合體均有可能是關(guān)系到中藥質(zhì)量標(biāo)志的重要組成，單純的成分-藥效研究難免走入“唯成分論”的誤區(qū)，而唯成分論必將脫離中醫(yī)辨證論治、治則、治法、配伍規(guī)律等中醫(yī)藥核心內(nèi)容，首先，單味中藥即可視為一個(gè)小復(fù)方，若干味中藥組成的復(fù)方可視為一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)、成分眾多，不同種類的成分可能對(duì)應(yīng)不同的藥理效應(yīng)，且成分之間存在復(fù)雜的交互作用。因此，選擇何種成分或藥理效應(yīng)為指標(biāo)才能代表整方就顯得尤為關(guān)鍵[8]。其次，復(fù)方中藥間的相互作用如七情、方藥中的君臣佐使關(guān)系、組方配伍的多因素性可影響中藥所包含成分在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，進(jìn)而影響到中藥藥效物質(zhì)的確定，而Q-marker的定義也明確指出：必須在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，體現(xiàn)組方配伍原則（如以君藥為主，臣、佐、使藥兼顧的原則）。再次，存在多峰現(xiàn)象（即血藥濃度-時(shí)間曲線圖上出現(xiàn)2個(gè)或多個(gè)血藥濃度峰），單體藥物多峰現(xiàn)象的出現(xiàn)可能是因?yàn)槟c肝循環(huán)，多部位吸收，或其他再循環(huán)過程如胃腸循環(huán)、腸腸循環(huán)等[9]。

中藥復(fù)方化學(xué)成分的復(fù)雜性和多樣性、中藥配伍的變異性和機(jī)體狀態(tài)的不可預(yù)測(cè)性，給中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究帶來許多問題，而中醫(yī)藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵問題之一就是中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，也是中藥作用本質(zhì)的核心基礎(chǔ)，單成分藥物的“成分-藥效”的研究模式實(shí)難適合于中藥多成分藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)研究，難以準(zhǔn)確闡明中藥復(fù)方的整體效應(yīng)。張鐵軍等[10]通過對(duì)延胡索化學(xué)物質(zhì)組辨識(shí)明確了其化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)一步通過藥效、藥性及藥動(dòng)學(xué)研究及其物質(zhì)基礎(chǔ)的相關(guān)性分析，明確了其主要藥效物質(zhì)并綜合研究結(jié)果，確定延胡索乙素、延胡索甲素、黃連堿、巴馬汀、去氫延胡索甲素、D-四氫藥根堿及原阿片堿7個(gè)生物堿為其質(zhì)量標(biāo)志物。因此，對(duì)于中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)研究必須在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，從中藥的基本屬性、理論的基本概念、術(shù)語出發(fā)，著眼于中藥復(fù)方的整體效應(yīng)，并與中醫(yī)辨證論治、治則、治法、“七情和合”等配伍規(guī)律、藥性理論等中醫(yī)藥理論的核心內(nèi)容相關(guān)聯(lián)，結(jié)合傳統(tǒng)的中藥配伍規(guī)律，全方位綜合考量，建立中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制及質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）的研究策略和研究模式[11]，應(yīng)明確中藥質(zhì)量絕非簡(jiǎn)單的可由某單一成分來表征，而應(yīng)該是包含有中藥原成分、代謝產(chǎn)物，甚至包含有成方制劑中成分-成分、成分-輔料之間的結(jié)合和交互影響，而這一交互影響可能來自于分子化學(xué)的作用，也可能來自于超分子化學(xué)的作用。

1.2 Q-marker與中藥材鑒別 Q-marker的定義中指出：Q-marker具有生物學(xué)效應(yīng)的特異性和來源的溯源性，中藥質(zhì)量的源頭是中藥材，道地藥材是中醫(yī)藥偉大寶庫的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，然而自古以來中藥的多源性即一直存在，多源中藥的基源多是同科同屬近緣植物，但也有同科不同屬或不同科的，其近緣性基源的關(guān)系決定了它們的主要化學(xué)成分的近似性，進(jìn)而為它們作為同一中藥應(yīng)用奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。但多源中藥各品種所含有的化學(xué)成分構(gòu)成基本不可能完全相同，但在臨床實(shí)踐中長期作為同一藥物應(yīng)用，并無差異，因此，對(duì)于Q-marker的確定，決不能簡(jiǎn)單的歸結(jié)為某一或某些化學(xué)成分，而應(yīng)將之置于一個(gè)整體進(jìn)行全面的考慮。

目前，中藥鑒別極大程度的借鑒了現(xiàn)代技術(shù)和儀器的發(fā)展，如陳士林[12]構(gòu)建的以ITS2（internaltranscribed spacer，ITS2）為主體序列，pabA-trnH為輔助序列的植物類中藥鑒定體系和以COⅠ（cytochrome C oxidase subunit Ⅰ）為主，ITS2 為輔的動(dòng)物類中藥鑒定體系已被2015年版《中國藥典》收載，但古人留下的中藥材鑒別時(shí)的感官經(jīng)驗(yàn)仍然是進(jìn)行中藥材質(zhì)量確定時(shí)的重要方法和手段，傳統(tǒng)的中藥經(jīng)驗(yàn)鑒別主要根據(jù)藥材的外觀性狀（形、色、氣、味） 直接利用感官，即看、摸、聞、嘗等方法，必要時(shí)加用水試與火試法來達(dá)到鑒別的目的。20世紀(jì)90年代生藥學(xué)家謝宗萬先生[13]提出“辨狀論質(zhì)”理論，即根據(jù)中藥外觀性狀所表現(xiàn)出來的特征，判斷中藥的真?zhèn)蝺?yōu)劣，是中藥經(jīng)驗(yàn)鑒別的精髓，其實(shí)質(zhì)是中藥的外觀性狀與內(nèi)在質(zhì)量具有相關(guān)性。中藥外觀性狀不僅是藥材的外形特點(diǎn)，也是藥材內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)及其所含化學(xué)成分的外在表現(xiàn)[14]。種質(zhì)資源的遺傳多樣性即種內(nèi)所有生物個(gè)體全部基因和染色體變異的總和，而其遺傳多樣性是影響中藥材質(zhì)量的根本內(nèi)在機(jī)制，生物個(gè)體的基因突變產(chǎn)生各種代謝酶基因，而多數(shù)由代謝酶產(chǎn)生的次生代謝產(chǎn)物是該中藥材的有效成分。種質(zhì)資源決定了中藥材的形態(tài)結(jié)構(gòu)、生長發(fā)育、生理代謝和多層次的變異將直接影響中藥材質(zhì)量。因此，在確定Q-marker時(shí)，也應(yīng)該將中藥材的外觀特征納入考量范圍。中藥鑒定方法盡管歷經(jīng)千年，并解決了不少第一線質(zhì)量把關(guān)的問題，但反映社會(huì)發(fā)展和環(huán)境改變的鑒定指標(biāo)尚未建立起來。中藥鑒定面臨眾多新出現(xiàn)的課題，如栽培和野生藥材的鑒定、近緣品種與栽培雜交種的鑒定、中藥飲片的鑒定等[15]，而這些問題也將隨著Q-marker理論的完善和發(fā)展得以解決。

1.3 Q-marker與中藥制藥工程 劉昌孝院士指出：中藥Q-marker 概念的提出是針對(duì)中藥有效成分的次生代謝物來源的生物學(xué)屬性、制造過程有效物質(zhì)傳遞和從藥材-中間產(chǎn)品-成藥的全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源及中醫(yī)藥理論（如藥性的物質(zhì)基礎(chǔ)）、中藥配伍理論（如君-臣-佐-使）等中醫(yī)藥理論體系特點(diǎn)，整合多學(xué)科知識(shí)，提出核心質(zhì)量概念，以此統(tǒng)領(lǐng)中藥質(zhì)量研究，進(jìn)一步密切中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制標(biāo)志性成分的關(guān)聯(lián)度，以有利于建立中藥全程質(zhì)量控制及質(zhì)量溯源體系。因此，中藥Q-marker除與中藥資源、中藥飲片的炮制加工有關(guān)以外，與中藥復(fù)方配伍、制劑處方設(shè)計(jì)及制劑加工等中藥制藥全過程也密切相關(guān)，在進(jìn)行中藥Q-marker研究時(shí)，決不能忽視在采收、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、炮制加工、提取、制┑熱過程中化學(xué)成分的遷移與變化。GMP制度的建立即為扭轉(zhuǎn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理從事后把向事前控制轉(zhuǎn)變，從管結(jié)果向管過程轉(zhuǎn)變，對(duì)于中藥制藥領(lǐng)域，更加不能忽視在中藥制藥生產(chǎn)過程中，成分隨著加工過程進(jìn)行而可能發(fā)生的一系列變化。并且來源于大自然的中藥材，其化學(xué)物質(zhì)的一致性較低，同一批購進(jìn)的中藥材，不同批次進(jìn)行提取，所獲得的提取物物質(zhì)組成不一定完全一樣，同樣在投料、組方一致的情形下按確定的工藝流程進(jìn)行藥品生產(chǎn)，也不能保證獲得的成品藥化學(xué)組成完全一致，也就是說中藥制藥過程存在批間質(zhì)量不穩(wěn)定的情況，但藥效卻不見得有異，因此單純的以化學(xué)成分作中藥制藥過程中的Q-marker是不夠的，而必須建立全面的合理的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)方法，實(shí)際上，單純依賴檢驗(yàn)，質(zhì)量合格并不能代表質(zhì)量可靠，如在2015年爆發(fā)的因企業(yè)擅自改變銀杏葉提取物生產(chǎn)工藝所引發(fā)行業(yè)軒然大波的“銀杏葉事件”，涉及購買問題銀杏葉提取物的制劑生產(chǎn)企業(yè)達(dá)40余家，其中也不乏大型制藥企業(yè)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局為此開展了銀杏葉藥品和保健食品專項(xiàng)治理行動(dòng)，旨在徹底凈化銀杏葉藥品市場(chǎng)，嚴(yán)厲打擊各種違法、違規(guī)行為，維護(hù)公眾用藥安全[16]。該事件的源頭就是某企業(yè)采用稀鹽酸作為溶劑替代乙醇，更容易將銀杏葉中的雜質(zhì)成份銀杏酸清除出來，更容易達(dá)到國家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)銀杏酸的含量要求。但該事件從另一個(gè)側(cè)面進(jìn)一步反映了中藥Q-marker決不能簡(jiǎn)單的依賴某些成分或某個(gè)成分，如不從根本上解決中藥Q-marker的確定，類似于這種擅自改變工藝以獲得更大利益的不良事件就難以杜絕。也啟示人們對(duì)于藥品質(zhì)量的監(jiān)管要建立從成份含量管理到方法控制的全過程監(jiān)管。換句話說僅依靠提高標(biāo)準(zhǔn)、改進(jìn)檢驗(yàn)方法并不能確保藥品質(zhì)量。劉昌孝院士指出：中藥Q-marker是存在于中藥材、飲片、提取物、單方或復(fù)方制劑中與功效有關(guān)的物質(zhì)，但該物質(zhì)不能被簡(jiǎn)單的理解為化學(xué)成分，而應(yīng)該是全面的反應(yīng)重要功效的特征綜合。針對(duì)于此，程翼宇教授[17]提出：中藥制藥過程管理應(yīng)將原料質(zhì)控、過程控制、過程管理、藥品檢驗(yàn)、臨床安全性監(jiān)測(cè)等系統(tǒng)“五體合一”，并將過程檢測(cè)、GMP 等數(shù)據(jù)庫信息融合，組網(wǎng)建立制造全流程信息鏈，消除“信息孤島”，解決信息碎片化所帶來的過程管控失措問題，為全面掌控生產(chǎn)制造過程提供強(qiáng)大的信息保障，方可攻克中藥制藥過程無法有效管控的難關(guān)。

事實(shí)上，就筆者的理解，中藥Q-marker是一個(gè)涵蓋很廣的概念，對(duì)應(yīng)于中藥的不同階段，采用不同的表達(dá)方式來表達(dá)似乎更為恰當(dāng)，如在中藥資源領(lǐng)域，Q-marker應(yīng)納入中藥材外觀性狀；炮制加工的過程中，除成分檢測(cè)以外，原藥材質(zhì)量、炮制方法、炮制火候等應(yīng)屬于Q-marker的范疇；而在中藥制藥領(lǐng)域，則應(yīng)納入原料、過程的管理和控制，同時(shí)亦需要兼顧臨床安全性檢測(cè)等方面的考量。

2 “網(wǎng)通虹勢(shì)”網(wǎng)絡(luò)代謝規(guī)律與中藥質(zhì)量標(biāo)志物

中藥代謝的“網(wǎng)通虹勢(shì)”規(guī)律系賀福元[7，18]提出，該學(xué)說認(rèn)為：人體內(nèi)存在于自然界可溝通的代謝酶網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，中藥各成分在同一網(wǎng)絡(luò)體系相互連通、交流、傳遞，單一成分可代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N代謝產(chǎn)物，原成分及代謝成分呈相似的動(dòng)力學(xué)模型，中藥同一母核多衍生物成分在體內(nèi)產(chǎn)生相似的代謝產(chǎn)物與藥效，同一母核的有效成分衍生物群在人體內(nèi)可以相互抑制、加速及轉(zhuǎn)化，其代謝網(wǎng)絡(luò)相容相通，即“網(wǎng)通”；體內(nèi)各成分代謝量變受各成分體內(nèi)代謝酶的勢(shì)（數(shù)量、濃度和代謝平衡常數(shù)）決定，如同虹吸原理，盡管水從不同入水口進(jìn)入水網(wǎng)，但整個(gè)水位一致，中藥多成分進(jìn)入體內(nèi)后，就相當(dāng)于向整個(gè)水網(wǎng)的多個(gè)入水口加入不同物質(zhì)，有比水輕的，也有比水重的，整個(gè)入口處的水位可以不一樣，但各入口處所潛在的勢(shì)能（或入口處至網(wǎng)中心的壓力） 是相等的，因此中藥多成分的量變按“虹勢(shì)”規(guī)律，由總室模型有規(guī)律進(jìn)行變化，即“虹勢(shì)”。

2.1 “網(wǎng)通虹勢(shì)”與中藥藥效物質(zhì)研究 中藥為多成分體系，藥物成分進(jìn)入體內(nèi)產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，藥效的產(chǎn)生由原成分和/或代謝產(chǎn)物決定。因此中藥藥效物質(zhì)研究決不能忽視體內(nèi)代謝產(chǎn)物的作用，而單成分藥物在體內(nèi)的代謝過程較為清楚，而中藥多成分集合體在體內(nèi)代謝的網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)過程研究是中藥藥效物質(zhì)研究的中藥組成部分。中藥成分系原植物次生代謝的產(chǎn)物，而人類也是自然界的生物體，也遵循自然界生物體代謝的基本規(guī)律，因此，對(duì)中藥藥效物質(zhì)的研究，也應(yīng)將中藥在體內(nèi)的代謝過程納入研究的過程，亦即中藥成分在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物也是中藥藥效物質(zhì)的中藥組成部分。自然界的生物體之間存在相通的巨大代謝酶與效應(yīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[19]，這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)由系列酶系主導(dǎo)，原成分進(jìn)入人體后，易被與原植物成分相似代謝途徑酶系代謝和產(chǎn)生反治互補(bǔ)的生物效應(yīng)，最終促進(jìn)人體生物代謝向與中藥藥性相似的方向平衡移動(dòng)。單一成分可以代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槎喾N代謝產(chǎn)物，多成分在體內(nèi)代謝也相互調(diào)控。黃連的藥根堿、黃連堿、巴馬汀等成分都是以小檗堿型為母核的衍生物；口服藥根堿，從尿液進(jìn)行了HPLC-MS測(cè)定，共檢測(cè)到7種Ⅰ相代謝產(chǎn)物，為原藥的脫氫、脫甲基、羥基化代謝物；還有11種Ⅱ相代謝產(chǎn)物，如甲基化合物和葡糖醛酸化合物[20]，人口服小檗堿，從其尿液分離并鑒定了Ⅰ相7個(gè)代謝產(chǎn)物[21]，這些代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)母核與原藥材的成分群母核也為小檗堿型。這些研究表明中藥同一母核多衍生物成分在體內(nèi)產(chǎn)生相似的代謝產(chǎn)物與藥效。不同母核的代謝網(wǎng)絡(luò)相差較大，傳遞較遠(yuǎn)，藥效也相差較大，故轉(zhuǎn)化和調(diào)控周期較長，中藥復(fù)方各藥材藥性、藥效可通過配伍調(diào)控。

所謂質(zhì)量是指能夠反映實(shí)體滿足明確或隱含需要的能力的特性總和，而中藥組方配伍規(guī)律的多樣性使一味中藥可以用于多種病證，因此，對(duì)于中藥質(zhì)量的特征亦即其藥效物質(zhì)難以通過某成分或某效應(yīng)簡(jiǎn)單代替，在確定中藥Q-marker時(shí)，必不能忽視其體內(nèi)代謝過程，而應(yīng)注重中藥Q-marker的溯源性。將中藥資源、中藥炮制、中藥制劑過程等作為一個(gè)整體進(jìn)行研究，同時(shí)不能忽視中藥成分體內(nèi)代謝“網(wǎng)通性”規(guī)律與中藥Q-marker的關(guān)系，從而保證中藥藥效物質(zhì)研究和Q-marker確定的準(zhǔn)確性和代表性。

2.2 “網(wǎng)通虹勢(shì)”與中藥材質(zhì)量穩(wěn)定性 前已述及，中藥Q-marker與中藥材鑒別的關(guān)系密切，而網(wǎng)通虹勢(shì)規(guī)律亦與中藥材質(zhì)量穩(wěn)定息相關(guān)。在前期研究中發(fā)現(xiàn)指紋圖譜的鄰近的特征指紋峰（代謝衍生物）的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型較相似，而遠(yuǎn)離的特征指紋峰成分的動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型相差較大；中藥有效成分群的平均藥效強(qiáng)度、藥效時(shí)間與藥效時(shí)間方差在一定時(shí)間是一固定常數(shù)。唐宇等[22]根據(jù)據(jù)遺傳多態(tài)性、生物物理學(xué)燃燒焓原理，結(jié)合指紋圖譜的信息熵，對(duì)不同產(chǎn)地的大黃進(jìn)行了研究，其研究發(fā)現(xiàn)：不同產(chǎn)地大黃的的指紋圖譜有較大差異，浸出物指紋圖譜也波動(dòng)較大，成分種類與構(gòu)成差別明顯，存在明顯的植物遺傳多態(tài)、成分多樣性，不同產(chǎn)地藥材代謝產(chǎn)生的成分種類不同，反映出了中藥材的“道地性”；但不同產(chǎn)地大黃的醇浸出物有穩(wěn)定的燃燒焓、信息熵及生物熵，提示中藥同母核群生成分在代謝時(shí)盡管單個(gè)成分的含量可以變化，但成分整體有相似的代謝網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)規(guī)律，當(dāng)代謝途徑、方式、方法、始終端確定后，單位整體的生物能（化學(xué)勢(shì)）變化是穩(wěn)定的，故在網(wǎng)絡(luò)代謝中的焓變是穩(wěn)定的，所產(chǎn)生的藥效也有規(guī)律可循，多成分之間代謝體現(xiàn)“虹勢(shì)性”。最終得出了“虹勢(shì)性”控制宏觀的中藥材代謝作用方向，“道地性”調(diào)節(jié)在宏觀作用下的精確作用，中藥質(zhì)量是微觀各單成分質(zhì)量與宏觀各成分組合模式質(zhì)量統(tǒng)一的結(jié)論。杜玉然等[23]對(duì)全國13個(gè)不同產(chǎn)地紅花的研究亦證明了這一結(jié)果，因此中藥材質(zhì)量穩(wěn)定性與中藥成分間的“虹勢(shì)性”關(guān)系密切。

因此，在進(jìn)行中藥Q-marker確定時(shí)，應(yīng)綜合考慮中藥材“道地性”與“虹勢(shì)性”的有機(jī)統(tǒng)一，保證中藥Q-marker兼顧中藥材質(zhì)量穩(wěn)定性，以確保中藥Q-marker能全面反映中藥質(zhì)量。

3 討論

中藥復(fù)方多成分體系的作用體現(xiàn)多成分、多靶點(diǎn)、綜合效應(yīng)的特點(diǎn)，其物質(zhì)基礎(chǔ)研究不易，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以建立，質(zhì)量標(biāo)志物難確定，造成無法嚴(yán)格監(jiān)控中藥加工全過程中的質(zhì)量，難以確定中藥有效性-物質(zhì)基礎(chǔ)-質(zhì)量控制標(biāo)志性成分之間的關(guān)聯(lián)，進(jìn)而使中藥形成及生產(chǎn)質(zhì)量不穩(wěn)定，給中藥現(xiàn)代化造成了巨大的困_，因此，Q-marker的確定系異常重要的工作，而研究中藥與生物體的“網(wǎng)通虹勢(shì)”代謝規(guī)律，能化繁為簡(jiǎn)，可將中藥多成分的零散作用規(guī)律視為同母核群體的整體作用，闡明單成分代謝與多成分代謝差異與作用異同問題，溝通微觀單成分個(gè)體與宏觀成分群整體，揭示中藥在生物體內(nèi)代謝物質(zhì)、信息交流基本規(guī)律，可為揭示中藥復(fù)方對(duì)人體的作用規(guī)律，確定中藥Q-marker奠定基礎(chǔ)。

在中藥復(fù)方體內(nèi)外代謝網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)研究基礎(chǔ)上，利用適應(yīng)中藥復(fù)方多成分體系的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)學(xué)模型探討中藥復(fù)方與人體作用的“網(wǎng)通虹勢(shì)”規(guī)律，分析中藥復(fù)方成分及代謝產(chǎn)物在體內(nèi)作用規(guī)律，可吻合其多成分、多靶點(diǎn)、綜合作用的特點(diǎn)，通過網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的求算，闡明中藥復(fù)方作用過程中的關(guān)鍵指標(biāo)性成分，可將中藥網(wǎng)絡(luò)代謝與系統(tǒng)生物學(xué)的代謝組學(xué)結(jié)合，研究有效成分群”網(wǎng)通虹勢(shì)”代謝規(guī)律，揭示中藥代謝網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力組學(xué)規(guī)律，揭示生物體之間的網(wǎng)絡(luò)代謝普遍規(guī)律，揭示中藥作用的物質(zhì)基礎(chǔ)：有效成分及代謝物種類、構(gòu)成比及動(dòng)力學(xué)規(guī)律，將對(duì)闡明中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)，確定中藥Q-marker，進(jìn)而分析藥材種植、采收、炮制、貯藏、運(yùn)輸、制藥過程等對(duì)中藥質(zhì)量的影響奠定基礎(chǔ)，也將大大推動(dòng)中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化的進(jìn)程。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張軼雯， 方羅， 鄭小衛(wèi)， 等. 細(xì)胞色素P450酶的表觀遺傳學(xué)調(diào)控及研究進(jìn)展[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)， 2017， 34（2）： 293.

[2] 劉昌孝，陳士林，肖小河，等.中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）：中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制的新概念[J].中草藥，2016，47（9）：1443.

[3] 賀福元，周逸群，鄧凱文，等. 超分子化學(xué)對(duì)中醫(yī)藥理論的特殊影響[J]. 中國中藥雜志，2014，39（8）：1534.

[4] 吳水生，郭改革，李長偉，等.中藥復(fù)方“疾病縮減效應(yīng)”假設(shè)及其驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，34（1）：86.

[5] 徐彬，永剛，吳金虎.中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的概述[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（1）：126.

[6] 杜武勛，朱明丹，肖學(xué)風(fēng)，等.復(fù)方中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究及其今后應(yīng)該注意的問題[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，2013，24（3）：692.

[7] 賀福元，周宏灝，羅杰英，等. 謹(jǐn)防中藥材GAP忽視生物遺傳多態(tài)性規(guī)律的研究[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，27（8）：205.

[8] 張英豐，董宇，朱曉新. 中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究的方法與思考[J]. 中國天然藥物，2008，6（5）：321.

[9] 沈群，羅佳波.中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)研究的特殊性[J].中成藥，2004，26（8）： 665.

[10] 張鐵軍，許浚，韓彥琪，等. 中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）研究：延胡索質(zhì)量評(píng)價(jià)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[J]. 中草藥，2016，47（9）：1458.

[11] 張鐵軍，許浚，申秀萍，等. 基于中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）的元胡止痛滴丸的“性-效-物”三元關(guān)系和作用機(jī)制研究[J]. 中草藥，2016，47（13）：2199.

[12] Chen S， Pang X， Song J， et al. A renaissance in herbal medicine identification： from morphology to DNA [J].Biotechnol Adv， 2014， 32（7）： 1237.

[13] 謝宗萬.中藥品種傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)鑒別“辨狀論質(zhì)”論[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥，1993，5（3）：19.

[14] Zhao Z Z，Liang Z T，Guo P. Macroscopic identification of Chinese medicinal materials： traditional experiences and modern understanding[J].J Ethnopharmacol，2011，134（3）：556.

[15] 趙中振，陳虎彪，肖培根，等. 傳統(tǒng)中藥鑒定學(xué)科的繼承與創(chuàng)新[J]. 中國中藥雜志，2015，40（17）：3385.

[16] 楊揚(yáng)，周斌，趙文杰.“銀杏葉事件”的分析與思考[J]. 中草藥，2016，47（14）：2397.

[17] 程翼宇，錢忠直，張伯禮.創(chuàng)建以過程管控為核心的中藥質(zhì)量控制技術(shù)體系[J]. 中國中藥雜志，2017，42（1）：1.

[18] 賀福元，鄧凱文，劉文龍，等. 中藥復(fù)方對(duì)人體作用本質(zhì)：“網(wǎng)通虹勢(shì)”的多重遺傳譜效動(dòng)力學(xué)[J]. 中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17（2）：240.

[19] Thomas Lengauer.生物信息學(xué)――從基因組到藥物[M]. 鄭珩，王非譯.北京：化學(xué)工業(yè)出版社， 2006.

[20] 韓鳳梅，朱明明，陳懷俠，等，液相色譜-串聯(lián)電噴霧離子阱質(zhì)譜法鑒定大鼠尿液中藥根堿代謝物[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2006，41（9）：846.

[21] 邱峰，朱志勇，樸淑娟，等.人口服鹽酸小檗堿后尿液中代謝產(chǎn)物的研究[J].中國醫(yī)學(xué)研究與臨床，2005，3（8）：6.