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近年來(lái)前列腺癌在診斷、治療等方面取得了很大進(jìn)展,但仍缺乏特異性早期診斷并能預(yù)測(cè)患者前列腺癌危險(xiǎn)度的指標(biāo)。因此,尋找早期診斷和治療前列腺癌的新指標(biāo)及新方法,成為目前研究的焦點(diǎn)。前列腺干細(xì)胞抗原(PSCA)是Reiter等[1]于1998年利用特征性差異分析(RDA)法在前列腺癌細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)的一種前列腺癌相關(guān)腫瘤抗原,具有高度的前列腺特異性,在多數(shù)前列腺癌中均有高表達(dá),尤其在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移腫瘤中呈100%強(qiáng)表達(dá),其單克隆抗體在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能有效抑制雄激素依賴及非依賴性前列腺癌的生長(zhǎng)。PSCA有可能成為新的有效診斷及治療前列腺癌的瘤標(biāo)。

一、PSCA的生化特征1.生化特征:PSCA是細(xì)胞膜抗原,含123個(gè)氨基酸的糖蛋白,結(jié)構(gòu)上有相當(dāng)數(shù)量的Thy21/Ly26基因家族特征性的高度保守半胱氨酸殘基、具有一個(gè)氨基末端序列、一個(gè)梭基末端葡萄糖磷酸肌醇(GPI)錨釘序列和多個(gè)糖基化位點(diǎn)。其與干細(xì)胞抗原2(SCA22)具有30%的同源性,后者是依賴于GPI錨釘細(xì)胞表面的Thy21/Ly26家族抗原成員之一。同干細(xì)胞抗原一樣,PSCA抗原依賴GPI結(jié)合于細(xì)胞膜上,并可被GPI特異磷酸酯

酶所清除[1]。依賴糖基磷酸酰肌糖結(jié)合于細(xì)胞膜的抗原被認(rèn)為含有豐富的微觀區(qū)域,該微觀區(qū)域在信號(hào)傳導(dǎo)及分子傳輸中起重要作用[2]。PSCA物理圖譜定位于染色體8q24.2,人SCA22和Ly26家族抗原也都定位于此區(qū)域,提示此區(qū)域含有大量的相關(guān)基因家族。而大多數(shù)進(jìn)展和復(fù)發(fā)的前列腺癌在此區(qū)域存在等位基因獲取或擴(kuò)增現(xiàn)象。與原發(fā)性前列腺和轉(zhuǎn)移性前列腺癌密切相關(guān)的癌基因c2myc也定位于染色體8q24近端,研究表明前列腺癌中PSCA和c2myc存在著共同基因擴(kuò)增[3]。因此,PSCA與前列腺癌發(fā)生可能存在某種潛在的關(guān)系。2.生理學(xué)功能:PSCA的生理學(xué)功能尚不清楚。其功能可能為:①與SCA22功能相似,即與信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞間黏附有關(guān);②在細(xì)胞自我更新,包括抗凋亡和增殖方面起重要作用;③可能參與正常前列腺的發(fā)育[1]。

二、PSCA在正常組織中的分布Reiter等[1]采用Northernblot方法檢測(cè)正常人組織中PSCAmRNA的分布,證實(shí)PSCA主要在前列腺組織中表達(dá),在胎盤中也有一定程度的表達(dá);腎臟、小腸可檢測(cè)到少量PSCAmRNA,其水平僅相當(dāng)于前列腺組織的1%。Gu等[4]利用PSCA單克隆抗體1G8對(duì)人25種組織進(jìn)行免疫組化分析,PSCA分布情況與Reit2er的結(jié)果大致相同,但胚胎組織染色僅局限于滋養(yǎng)層,腎臟僅集合系統(tǒng)及一些腎小管有弱染色,結(jié)腸和胃的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞亦有染色。上述研究表明,PSCA表達(dá)僅局限于前列腺和少數(shù)非前列腺組織結(jié)腸和胃的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,具有很高的前列腺特異性。正常前列腺上皮主要包括外分泌細(xì)胞、基底細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞等3種明顯不同的細(xì)胞[5]。原位雜交法示正常前列腺中僅基底細(xì)胞表達(dá)PSCA,外分泌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞幾乎不表達(dá)[1]。而基底細(xì)胞被推測(cè)為前列腺的

干細(xì)胞,可最終分化成分泌細(xì)胞。提示PSCA可能成為前列腺特異干細(xì)胞的標(biāo)記物。有關(guān)前列腺癌基本分化和增殖過程的資料提示正常上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均來(lái)自基底細(xì)胞層中的干細(xì)胞。

三、PSCA與前列腺癌PSCAmRNA在多數(shù)前列腺癌中有高表達(dá)。Reiter等[1]通過原位雜交法檢測(cè)126例前列腺癌標(biāo)本中PSCA表達(dá)情況,結(jié)果102例為強(qiáng)染色,高級(jí)別的前列

腺上皮內(nèi)瘤強(qiáng)染色,正常前列腺標(biāo)本染色明顯弱于腫瘤標(biāo)本;且PSCA在激素依賴、激素非依賴前列腺癌均呈高表達(dá)。Gu等[4]利用1G8單克隆抗體對(duì)112例前列腺癌石蠟包埋切片進(jìn)行免疫組化分析,結(jié)果105例染色陽(yáng)性,且PSCA表達(dá)水平與Gleason評(píng)分、病理分期相關(guān)。另外6例經(jīng)過去勢(shì)治療的標(biāo)本中,5例激素非依賴性腫瘤呈高表達(dá),而激素依賴性腫瘤僅33%呈高表達(dá)。更令人注意的是9例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移腫瘤標(biāo)本100%強(qiáng)染色。這些結(jié)果顯示PSCA在各個(gè)階段的前列腺癌中均有表達(dá),提示PSCA標(biāo)記陽(yáng)性的細(xì)胞有惡變傾向。因此,PSCA可能作為前瞻性的瘤標(biāo)預(yù)測(cè)潛在的前列腺癌。同樣,PSCA在TRAMP鼠及PTEN+/-鼠這兩種有著不同的致癌因素模型鼠中均高表達(dá),提示可能存在兩個(gè)完全不同的信號(hào)途徑使PSCA抗原上調(diào)[6,7]。此外,還有文獻(xiàn)報(bào)道PSCA在人膀胱移行細(xì)胞癌及胰腺癌高表達(dá),其表達(dá)情況與前列腺癌相似[8,9]。

四、PSCA的免疫治療應(yīng)用目前前列腺癌的抗體治療主要局限于缺乏在前列腺癌中高表達(dá)而在正常組織中低表達(dá)的細(xì)胞膜抗原,如PSMA。Dannull等[10]研究了前列腺特異基因C1、C2、C5、PAGE2I及PSCA的mRNA在前列腺增生、前列腺癌及正常前列腺細(xì)胞株的表達(dá),結(jié)果顯示僅PSCA可作為抗原用于前列腺癌的免疫治療。其后Saffran等[11]評(píng)估了兩種PSCA單克隆抗體(1G8、3C5)對(duì)雄激素依賴LAPC29及雄激素非依賴PC23荷瘤鼠的治療效果,結(jié)果兩種單克隆抗體均能抑制皮下和原位種植腫瘤的形成,并呈劑量依賴性;且能夠阻止已形成的原位種植腫瘤的生長(zhǎng),顯著延長(zhǎng)荷瘤鼠的生存期;更有意義的是PSCA單克隆抗體能阻止LAPC29細(xì)胞前列腺原位種植鼠肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。提示PSCA單克隆抗體可用于治療局限性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌。但PSCA單克隆抗體作用機(jī)理尚不明確。目前,僅抗PSMA的單克隆抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

參考文獻(xiàn)

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